医学遗传学——基因突变.pptx

第二章 基因突变 （gene mutation） ;第一节 基因突变的一般特性;生殖细胞突变 (germinal mutation) ： 突变基 因可通过有性生殖传给后代，并存在于子代的每 个细胞里，从而使后代的遗传性状发生相应改变 体细胞突变somatic mutation）： 突变基因不 会传递给后代，但可传递给由突变细胞分裂所形 成的细胞，在局部形成突变的细胞克隆（clone） 群成为具有体细胞遗传学特征的肿瘤病变的基础;基因突变的特点： ;4.稀有性：自然状况下的突变率很低的。人类基因的突变率约为：10-6～10-4／生殖细胞／位点／代。 5.可逆性：野生型基因突变成其等位的突变型基因，称正向突变(forward mutation)；突变型基因突变为其相应的野生型基因，称回复突变(reverse mutation)，正向突变率总是远远高于回复突变率。 6.有害性：遗传性状的形成是长期进化和自然选择的结果。基因突变是有害的。生殖细胞或受精卵中的基因突变发生遗传病；体细胞突变发生肿瘤。有些突变往往只引起非功能性DNA 序列组成的改变，却并不造成核酸和蛋白质正常功能的损害。;Page 29;诱发突变（induced mutation）： 人为干涉下的基因突变。 人类的染色体病多为人工诱变。 物理因素：光辐射、X 射线、紫外线、温度等 化学因素：亚硝胺、烷化剂、苯类 生物因素：病毒、真菌(黄曲霉素)和细菌的毒素和代谢物 自发突变（spontaneous mutation）： 自然条件下未经人工处理而发生的突变。 人类的单基因病多为自发突变的结果。;物理因素：电离辐射; 紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体;胞嘧啶(C)原本与鸟嘌呤(G)正常配对，羟胺(hydroxylamine，HA) 作用后 C 发生化学组分的改变，在下一次复制中，发生化学组分改变的 C’ 转而 与腺嘌呤(A)配对，A与T配对，两次复制后，原 C-G碱基对变成T-A碱基对;例2 亚硝酸类化合物 ;亚硝胺具有氧化脱氨基作用：1.使腺嘌呤(A)脱氨基变成次黄嘌呤(H)，H与C配对， 在 下一次DNA复制时C与G配对使原来的A-T转换为G-C 2.使得胞嘧啶C脱氨基变成尿嘧啶(U)。U与A配对, 在下 一次DNA复制时，A与T配对使原来的G-C 转换为A-T;例3 碱基类似物引起DNA碱基对改变 ;Page 32;一、静态突变（static mutation）;转换(transition) ：嘌呤换嘌呤或嘧啶换嘧啶 颠换(transversion) ：嘌呤换嘧啶或嘧啶换嘌呤;CCA→CCG—脯氨酸 ACC→ACA—苏氨酸 GCT→GCA—丙氨酸 CGG→CGA—精氨酸;;③无义突变(nonsense mutation)： 编码氨基酸的密 码子变为终止密码子(UAA、UAG、UGA)，提前终止 肽链的合成，导致肽链缩短 最终导致遗传的致病效应;④终止密码突变(terminator codon mutation)：终止密 码子变成编码氨基酸的密码子。多肽链的合成继续进行形 成了延长的异常肽链也称延长突变(elongtion mutation);2.移码突变(frame-shift mutation);正常…137-138-139-140-141-142-143-144-145-146-147… HbA …ACC-TCC-AAA-TAC-CGT-TAA-GCT-GGA-GCC-TCG-GTA … 苏 丝 赖 酪 精 终止 异常…137-138-139-140-141-142-143-144-145-146-147… HbW …ACC-TCA-AAT-ACC-GTT-AAG-CTG-GAG-CCT-CGG-TAG … 苏 丝 天冬 苏 缬 赖 亮 谷 脯 精 终止 ;;二、动态突变(dynamic mutation);脆性X综合征（Fragile X syndrome，FRAX），患者X染色体的 Xq27.3处有一脆性位点（fragile site）呈细丝样，其所连接 的长臂末端似随体。FRAX遗传基础是DNA扩增引起，FMR-1基因 (fragile X mental retardation-1)位于Xq27.3，其5端非翻 译区有一段串联重复序列（CGG）n 具多态性，正常人为6～50 个，携带者拷贝数50～200个无临床表现，患者拷贝数???过200 且FMR-1 基因的5端发生异常甲基化导致基因转录失活而发病;脊髓小脑性共济失调Ⅰ型（spinocerebellar ataxia，SCI1）遗 传方式AD，临床表现为步态不稳、行走困难、语言不清、共济失