急性毒性2014_.ppt

四、近似致死剂量法 主要用于非啮齿动物的试验。常用Beagel犬或猴。 1、估计可能的致死范围。 2、按50%递增法，设计10-20个剂量的 序列表。 3、在剂量的序列表中找出可能致死剂 量范围。 五、固定剂量法 （Fixed-dose procedure) 试验不以死亡为观察终点，而以明显的毒性体征为评价指标。 用5、50、500和2000 mg/kg4个固定剂量中的一个做初试剂量，单次给药。 首选雌性动物进行试验。 六、其他方法 1、上下法（阶梯法、序贯法） 2、累积剂量设计法（金字塔法） 上下法（Up-and-Down Procedure） UDP由限度试验和主试验组成。 限度试验分为2000mg/kg剂量水平和5000mg/kg剂量水平，用于受试物毒性可能较小的情况。两种剂量的限度试验具体步骤有细微差别，但最多仅用5只动物。 上 下 法 主试验是一个预先设计的给药程序，在此程序中，每次给药一只动物，若该动物存活，第二只动物给予高一级剂量，若第一只动物死亡或出现濒死状态，第二只动物给予低一级剂量。在对每只给药动物仔细观察48小时后，可以决定是否对下一只动物给药，以及给药剂量。当出现在最高剂量下有连续3只动物存活，或在6只动物中有5只连续发生在高一级剂量死亡、在低一级剂量生存的生死转换等情况时，可以停止试验。根据终止时所有动物的状态，用最大可能性法计算LD50值 用于该方法的LD50计算软件可从以下地址免费下载： /oppfead1/harmonization/ F系列抗癌活性物的急性毒性试验研究 研究背景 以G－四链体结构为靶点的端粒酶抑制策略，成为抗肿瘤药物的研究热点。然而目前国内外对于此类药物的毒性研究甚少，缺乏有效的G－四链体稳定剂安全评价体系，限制了其临床应用。 吲哚喹啉（去甲基白叶藤碱）衍生物F318系列化合物 和凡等. 参与抗癌新药F318体外代谢的大鼠细胞色素P450酶, 中国新药杂志 2007, 16（10）, 765-769. 研究目的 评价受试物的急性毒性，估算LD50及其可信限，进行大致的毒性分级。 观察毒性表现，为毒性作用机制的研究提供线索。 为受试物的筛选及结构修饰提供依据。 为建立有效的G－四链体稳定剂安全评价体系做出基本准备。 第二十章 全身用药的毒性研究 金 晶 中山大学药学院 全身用药的毒性研究 急性毒性研究 长期毒性研究 第一节 急性毒性试验 一、急性毒性和急性毒性试验概念及目的 二、急性毒性试验内容 三、急性毒性分级 一、概念和目的 急性毒性(acute toxicity)是指机体(人或试验动物)一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期(最长到14天)内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。 一、概念和目的 动物急性毒性试验(acute toxicity test)是指研究动物一次接触或24小时内多次接触受试物后在短期内所发生的毒性反应。 目 的 1、了解新药急性毒性的强弱 LD50 ED50 治疗指（ LD50/ED50） 相对毒性 安全系数（ LD5/ ED95） * Some Acute Oral LD50 Values Category Dose Species Chemical (mg/kg body weight) Practically nontoxic 15 000 Slightly toxic 10 000 Mouse 乙醇 5 000 Moderately toxic 4 900 Rat 氯化钠 750 Rat 阿托品 500 Highly toxic 250 Rat 胺甲萘(杀虫药) 50 Extremely toxic 13 Rat 对硫磷(杀虫药) 5 Supertoxic 3 Rat 华法林 0.4 Duck 黄曲霉素B1 * 安全范围 (Safety range): ED95和TD5之间的范围。 安全系数 LD5和ED95之间的比值  2、为长期毒性试验和特殊毒性试验剂量设置提供依据 致突变作用评价为核试验的最高剂量 为1/2半数致死量。 生殖