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综述 晚期非小细胞肺癌化学治疗进展 肺癌是严重影响人类健康和生命的恶性肿瘤。2008年统计显示，在发展中国家，肺癌居男性肿瘤的首位，占每年新发病例17%，死亡病例的23%；同时，占女性肿瘤死亡病例的11%[1]。卫生部全国肿瘤防治研究办公室提供的资料显示，2000年至2005年，中国肺癌患者人数估计增加了12万人，而目前我国肺癌发病率每年增长26.9%，如不采取有效控制措施，预计到2025年，我国肺癌患者将达到100万，成为世界第一肺癌大国[2]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC75%-80%，且多数确诊时已为晚期[3]。现代医学对ⅢB、IV期的晚期NSCLC治疗都是姑息性的，化疗是最主要的手段，在综合治疗中占有较重要的地位。 1．一线化疗对于晚期NSCLC的治疗 目前，，，，NSCLC患者的生存期， ，RR）15%-36%，PFS 46月，OS 8-10个月，135%-40%， 210%-15%，55%。临床上较为常用含铂方案主要选择顺铂（DDP）和卡铂（CAP），近几年上市的第3代铂类药物洛铂（Lobaplatin，LBP）的抗肿瘤效果与DDP和卡铂的作用相当或更好，毒性与CAP相同，且与DDP无交叉耐药[7]。但迄今为止开展的基础研究还不多，更缺乏大样本的、随机对照的多中心临床研究，仍需要进一步研究证实其有效性及安全性等。 1.1 第三代含铂方案的比较 ECOG1594[5]对铂类药物联合第三代化疗药物进行了比较，TP（紫杉醇+顺铂）与NP方案后Ⅰ-Ⅳ度白细胞减少发生率分别为93. 8%和75.8%，GP（吉西他滨+顺铂）方案组与NP方案组白细胞下降率分别为51. 7%和85. 2%，血小板下降率分别为82. 8%和22. 2%，差异有统计学意义。研究认为GP方案对于白细胞的影响低于NP方案，而对于血小板的影响高于NP方案。2009年Grossi等[13]Meta分析显示GP方案仅在延缓疾病进展方面略胜一筹，但仍有意见质疑，因为该研究仅分析了ORR和疾病进展率两个指标，且没有考虑铂类不同和是否联合铂类可能造成GP方案疾病缓解率较高的研究偏移。所以，目前仍缺乏全面的循证医学证据证实GP方案与其它新药联合铂类双药方案相比是否具有优越性。第三代含铂双药化疗方案中，究竟哪个方案治疗晚NSCLC更具优势，一直存在着争议。 1.2 培美曲赛作为治疗晚期NSCLC一线用药的背景 随着新型多靶点抗叶酸药物培美曲塞的出现，培美曲塞联合铂类的新的化疗方案是否具有更好的疗效和安全性，成为临床医师关注的课题。培美曲塞是一种新型的多靶点抗叶酸药物，作用于叶酸依赖性代谢途径中的多个酶，包括胸苷酸合成酶，二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶等，导致肿瘤细胞的嘌呤和嘧啶合成受阻，最终使肿瘤细胞的增殖停滞于S期，因而具有抗癌作用[14]。2008年9月30日美国食品与药品监督管理局批准培美曲塞作为局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗药物。国外研究显示，PP（培美曲赛+顺铂）方案在总生存时间方面长于GP方案[15]。，Vogelzang等[16]的研究提示培美曲塞联合铂类在用药前补充叶酸和维生素B12，培美曲塞组的骨髓毒性和胃肠道毒性显著减少。国内方面，郑伟[17]研究显示，PP方案在血液学、消化道等方面的毒性反应减少方面有一定的优势，对于身体状况不佳的老年患者以及不能耐受贫血、脱发、血小板减少的患者，PP方案可能更适合作为治疗晚期NSCLC的一线化疗方案。 2．二线化疗对于晚期NSCLC的治疗 一线化疗后疾病复发或进展的患者，，Shepherd[18]主持进行了一项前瞻性的随机研究，， ，Takashi[19]等的二期临床研究显示，多西紫杉醇联合顺铂二线治疗晚期NSCLC患者（PS为0-2），患者发生2-3度贫血为24%，白细胞减少为48%，血小板减少为4%，无进展生存期为98天。认为多西紫杉醇联合顺铂方案可用于卡式评分较好的晚期NSCLC的二线治疗。用药周期选择的研究中，Di Maio等[20]利用病例个人资料进行了一项meta分析，，，，，，，，，2004 NSCLC的二线治疗药物[21-22]。培美曲赛被批准用于NSCLC二线治疗主要是基于一项大规模的Ⅲ期随机对照临床研究（JMEI）得出的结论。研究[21]将571例既往不含培美曲赛或多西紫杉醇的一线化疗失败、ECOG评分0-2分的晚期NSCLC患者随机分为两组，培美曲赛组（同时补充维生素B12和叶酸）和多西紫杉醇组，每三周重复直至疾病进展或出现不可耐受的毒副作用，主要的研究终点是总生存。结果发现两组的有效率分别是9.1%和8.8%（P=0.105），中位无进展生存均为2.9月，中位生存期8.3月vs7.9月，1年生存率为29.7%。多西紫杉