第三章 药物代谢反应_.ppt

水解反应 第二节 结合反应 药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯胺)，羧基等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合。这一过程称为结合反应，又称Ⅱ相生物转化反应(PhaseⅡ Biotransformation) 结合反应的分类 （１）葡萄糖醛酸结合 （２）硫酸结合 （３）乙酰化结合 （４）甲基化结合 （5）氨基酸结合 （６）谷胱甘肽或硫基尿酸结合 一、葡萄糖醛酸结合 药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢中最常见的结合反应。 第三章（教材第十四章） 药物代谢反应drug metabolism 药物代谢（生物转化）是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。 概述 药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和胃肠道里发生。 首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后，首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和肝脏进行的药物代谢。 首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化学结构和药物分子的数量。 药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phase Ⅰ）生物转化和第Ⅱ相（phase Ⅱ）生物转化。 第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子进行的氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。 第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。 药物代谢分类 第一节 官能团反应(functionalization Reaction) 2 还原作用 (Reduction) 1 氧化作用（Oxidation) 3 水解作用 (Hydrolysis) 一、 氧化作用 大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统催化。此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类的NADPH ，细胞色素P450还原酶，血红蛋白类的细胞色素P450及脂质。其中细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶最为重要 。其催化羟基化反应的过程可用下式表示： 按药物的结构可将氧化反应分为以下几类： １、芳环的氧化 ２、烯烃的氧化 ３、饱和烃基的氧化 ４、脂环的氧化 ５、胺的氧化 ６、醚及硫醚的氧化 １. 芳环的氧化 含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位。 和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。 如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。 若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。 R= H 地西泮 R= OH 4-羟基地西泮 如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生，如丙磺舒。 芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的历程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或发生结合反应。 由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的亲核基团，以共价键结合，这就可能对机体产生毒性。 2. 烯烃的氧化 烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生成反式二醇化合物。 烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。 例如黄曲霉素B1致癌的分子机制。 3. 饱和烃基的氧化 许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。 药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基也可发生氧化。 如非甾抗炎药布洛芬的异丁基上可发生ω-氧化、ω-1氧化和苄位氧化。 和sp2碳原子相邻碳原子的氧化：当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的?碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。 地西泮 替马西泮 烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物。 异戊巴比妥 4．脂环的氧化 含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 醋磺己脲 5. 胺的氧化 含有胺基的药