第四章 新药研究概论(二).ppt

第三节 先导物的优化 Lead Optimization 一、引 言 ?二、先导物优化的一般方法 (二)类似物 同系物的变换 苯并咪唑类血栓素A2受体拮抗剂(4-77)对亚甲基的变换则非常敏感， 例如:当n=0, IC50=1700nmol/L; n=1, IC50=7.8nmol/L; n=2, IC50=20mmol/L. 烷基碳原子数的变化还会引起药理作用的翻转，例如：激动和拮抗、兴奋和抑制的变化。 去甲肾上腺素氨基NH2的1个氢原子随着被甲基、乙基或正丙基代替，升高血压作用依次减弱， 但若被异丙基或叔丁基代替时，则为降压作用. 这可以认为烷基的变换导致与不同受体的作用： 伯胺化合物与α-肾上腺受体作用， 异丙基和叔丁基化合物与β-肾上腺受体结合， 甲、乙、丙基化合物则同时与α-和β-受体结合。 (三)引入烯键 双键作为功能基比相应的饱和烷基有较强的生物活性，例如：含不饱和键的巴比妥类药物的催眠作用强于相应的饱和化合物。 烯键的引入使分子的刚性增加，会改变物理化学性质。与双键相连不同的基团会因产生几何异构体而呈现不同的生物活性。 ?(四)合环和开环 药理试验表明，N，N-二甲基-6，7-二羟基四氢萘活性强于5，6-异构体，提示多巴胺在与受体结合时，苯环处于特定的空间取向。 抗疟药氯胍和环氯胍也分别是开环和闭环化合物。 开链-闭环的变换也会引起活性发生质的变化，例如：平喘药麻黄素(Ephedrine，4-91)的相应环状化合物芬美曲秦(Phen-metrazine，4-92)无平喘作用，为食欲抑制剂。 ?(五)大基团的引入、去除或置换 (六)改变基团的电性 (七)生物电子等排 常用的电子等排基团和化合物如表4-3所示： 三、孪药 四、定量构效关系(QSAR) 倘若药物分子的化学信息，例如：结构式、化学性质和化学参数能够定量地描述，生物活性数据也可以定量地表达，并用适当的统计学方法进行分析处理，则可以较精确地研究药物的化学结构与生物活性之间的关系，并在此基础上进行结构优化。定量构效关系是计算机辅助分子设计的一个重要内容。 进行定量构效关系分析的前提条件： ①化合物的结构或其物理化学性质能够定量地描述； ②生物活性也应定量描述； ③适宜的计算机软件。 图4-7是定量构效关系研究的模式图： 比较分子场分析法的操作要点如下： ① 确定诸化合物的最低能量构象。与受体结合的配体构象未必有最低能量，但应接近最低能量构象。以某一化合物的X-线晶体学数据或NMR得到的分子构象为基准，用分子力学和(或)量子化学方法逐一计算并确定各化合物的最低能量构象。 ②?确定药效团，并作为分子叠合的基础。与同一受体结合的诸分子应有相同的药效团分布。药效团一般靠经验和反复试探推测。分子的叠加规则是受药效团决定的。 以三维定量构效关系为基础的先导物优化，最常用的方法是比较分子场分析法(Comparative Molecular Field Analysis，CoMFA)，该方法的根据是，与同一受体发生可逆性相互作用的系列化合物，主要通过静电作用和范德华力等非共价键起作用。该系列分子与受体之间的力场大小与方向和生物活性值间有相关性。从而在受体未知的情况下，可以建立起各种力场与活性之间的定量依存关系。 由CoMFA推导出的模型(通常是由各个场的等势图表示)映射出受体与配体结合的理化环境或理化特征，并用此模型设计新化合物，预测生物活性值。 α-肾上腺能激动剂去甲肾上腺素(4-93)分子中引入大体积基团，可转变成拮抗剂，例如：莫西赛利(Moxisylyte，4-94)为肾上腺能拮抗剂，是血管扩张药；β-肾上腺能激动剂异丙肾上腺素(Isoprenaline，4-95)的苯环换成萘环，侧链再作适当的修饰，则为β-受体阻滞剂普萘洛尔(Propranolol，4-96)。 乙酰胆碱(4-97)的甲基被三环代替，成为抗胆碱药溴丙铵太林(Propantheiineromide，4-98)； 5-羟色胺的受体拮抗剂美西麦角(Methyyse响df，4-99)是治疗偏头痛药物，它含有引哚乙胺的结构。 基团的变换引起分子电荷分布的改变，主要通过两种效应：诱导效应和共轭效应。这两种效应会导致药物的物理和化学性质发生深刻的变化，因而，对活性产生重大的影响。 由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着键移动所产生的静电引力就是诱导效应。吸电子比氢原子强的原子或基团产生负诱导效应(-I)，比氢原子弱的基团产生正诱导效应(+I)。 负诱导效应的原子和基团按照吸电子性的强弱次序为：-NH2+，-NR3+，-NO2，-C