肾上腺皮质激素类药物Chapter 35.ppt

【不良反应】 （一）长期、大剂量应用引起的不良反应 二大方面： ●长期、大剂量引起 ●停药引起 1. 物质代谢和水盐代谢紊乱 第35章肾上腺皮质激素类药物 Chapter 35 Adrenocortical Hormones 肾上腺皮质激素的生理来源 球状带15%: 盐皮质激素: 醛固酮 mineralocorticoids： aldosterone 束状带78%: 糖皮质激素: 氢化可的松、 可的松 g1ucocorticoids hydrocortisone cortisone 网状带7%: 性激素 sex hormones 髓质: 释放肾上腺素 第一节 糖皮质激素（GCS) 糖皮质激素（glucocorticoids, GC）类药物，作用广泛，与剂量密切相关。 在生理剂量下主要影响物质代谢过程，如糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、核酸代谢和水、电解质代谢等。 超生理剂量GC有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的药理作用，但超生理剂量GC会对机体造成许多不良反应，这是由于GC对机体物质代谢的影响造成的。 【生理效应与对物质代谢的影响】 生理剂量，主要影响物质代谢过程 1. 糖代谢： 升高血糖 2. 蛋白质代谢： 抑制蛋白质合成 3. 脂肪代谢： 促进脂肪分解，重新向心分布 4. 核酸代谢 ：诱导合成某种特殊的mRNA，转录出一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 5. 水和电解质代谢：盐皮质激素样作用， 可保钠排钾。 6. 对抗应激环境和恶性刺激的适应作用 【药理作用】 超生理剂量（大剂量） (一） 抗炎作用 （最主要、最重要） 作用特点： (1) 作用强大 (2) 抑制各种原因炎症 (3) 抑制炎症不同阶段 表现为：增强机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应 炎症过程与GCS抗炎作用环节： 病因：物理、化学、生物、免疫 细胞因子 炎症介质 病理：毛细血管扩张、白细胞润和吞噬 症状：红、肿、热、痛（炎症急性期） 细胞因子 炎症介质 病理：毛细血管增生、纤维化和肉芽组织形成 症状：组织粘连、瘢痕形成 炎症后遗症（炎症后期） GCS GCS 炎症介质：细胞活化,血管扩张,渗出 急性炎症 白三稀（LT) 前列腺素（PG) 缓激肽(BK) 血小板活化因子（PAF) 一氧化氮（NO) 细胞因子：决定炎症性质与持续时间 慢性炎症 白介素1（IL-1) ,IL-3,4,5,6,8 肿瘤坏死因子?（TNF- ?) 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 作用机制： Glucocorticoids的大部分作用是通过与细胞质中的glucocorticoid受体(GR)结合，经过复杂的信号转导，增加或减少靶基因的表达来实现的。 Fig. 35-3 The glucocorticoid receptor. Fig. 35-4 The molecular mechanisms of the action of glucocorticoid. Glucocorticoids抗炎作用机制 (1) GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合; (2) 未活化GR-HSP90与GCS结合后,释放HSP90而活化从而进入细胞核. (3) GCS-GR与靶基因启动子序列中糖皮质激素反应元件(GRE)结合. (4) GCS-GR与 nGRE结合 阻碍转录因子(AP-1) 细胞因子合成减少 抗炎. (5) GCS-GR与 GRE结合 脂皮素-1合成增加 抑制磷脂酶A2 炎症因子合成减少 抗炎 Glucocorticoids抗炎作用机制总结 GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合,使HSP90释放,GR活化, GCS-GR复合物进入核内与DNA上的糖皮质激素反应元件(nGRE或+GRE)结合,通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节,如对细胞因子,炎症介质及NO合成酶的影响. Glucocorticoid的快速效应机制 大剂量glucocorticoid的抗过敏作用常常在用药几分钟内发生，这显然与其基因效应不符合。现已证明细胞膜上还有类固醇受体，glucoc