伊立替康(CPT.ppt

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伊立替康(CPT

伊立替康(CPT-11) 迟发性腹泻的机理和防治 1. 伊立替康CPT-11的药理机制 1.1 研究背景 (1)喜树碱-珙桐科旱莲属植物喜树提取的生物碱 (2)喜树碱抗肿瘤作用的靶点-拓扑异构酶Ⅰ (3)低毒性的衍生物-拓扑替康,伊立替康 (4)伊立替康CPT-11由日本研发,1987年开始一期临床试验。 (5)大规模Ⅲ期临床试验表明,它是治疗转移性结直肠癌的有效药物,对氟尿嘧啶耐药病例仍有效。目前,该药已获得美国FDA 和欧盟的共同批准,在全球100 多个国家上市,它是美国FDA 40 多年来继氟尿嘧啶(5-FU) 以后再次批准用于转移性结直肠癌一线治疗的化疗药。该药于2001 年3 月在中国上市。 (6)CPT-11 除了用于单药治疗外,还与5-FU 和CF联合用于5-FU 初治后复发的晚期大肠癌病人的治疗。CPT-11 联合顺铂治疗非小细胞肺、小细胞肺癌,也用于宫颈癌和卵巢癌的治疗, 对其他肿瘤如乳腺癌、恶性神经胶质瘤和胃癌也有一定的效果。 1.2 CPT-11的作用机制 (1)DNA复制过程中, 拓扑异构酶Ⅰ (Topo Ⅰ)可逆性地切开DNA单链,使得扭转的DNA双链松解开,得以进行复制后续步骤,然后重新组装形成DNA双链。 (2) CPT-11及其活性代谢产物SN-38与 Topo Ⅰ-DNA复合物结合,阻止DNA链的重新组装,引起DNA双链的断裂,造成细胞死亡。 (3)因此, CPT-11是细胞周期特异性药物,主要作用于S期,可破坏DNA复制转录,也可以引起其他周期细胞的死亡。 1.3 CPT-11的结构式 1.4 CPT-11的同分异构体及构效关系 CPT-11和SN-38有可变的羟基-内酯环,在不同的pH值条件下,可发生可逆水解反应,产生不同的异构型 偏酸性环境,以内酯型为主,是药物的活性形式; 中性和偏碱性环境,以羧基型为主,对Topo Ⅰ没有抑制作用。 CPT-11的同分异构体 1.5 CPT-11的药物代谢 (1)CPT-11经羧酸酯酶转化为SN-38 SN-38:7-乙基-10- 羟基喜树碱 SN-38是主要活性代谢产物,其活性比CPT-11强100~1000倍 (2)CPT-11经细胞色素P450酶(CYP)3A4代谢为APC和NPC APC:7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶 基]-羰基喜树碱 NPC: 7-乙基-10- (4-氨基-1-哌啶基)-羰基喜树碱 1.5 CPT-11的药物代谢 (3)部分APC可经羧酸酯酶代谢为SN-38; (4) NPC则可经羧酸酯酶完全转化为SN-38。 (5)SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-GT)生成葡萄糖醛酸化SN-38( SN-38G) (6)当SN-38G分泌进入肠道,肠道中细菌的β-葡萄糖醛酸酶又能使之变回SN-38G。 (7)经肝脏代谢后从粪便排出是CPT-11的主要消除途径。存在药物的肠肝循环。 图示:CPT-11及其主要代谢产物 2.迟发性腹泻的机理 2.1迟发性腹泻 定义:给药24 h 后发生的腹泻。 发生时间与给药方案有关 3周给药方案: 平均为第 5 天 每周给药方案:平均为第11天 严重性 如果腹泻时间持续5-7天,常可导致 致死性脱水和电解质紊乱。 影响严重程度的因素 迟发性腹泻属剂量限制性毒性 一些研究中提出了胆指数(biliary index ,BI) 的概念,定义为CPT-11 的AUC 乘以SN-38 和SN-38G两者AUC 的比值。结果表明,发生严重的3~4 级腹泻的病人,其BI 值远远大于发生0~2 级腹泻的病人;同时建立了一个通过有限采点测定药代动力学参数的模型,通过测定第一周的BI 值(以有限的采血点) ,判断病人是否存在发生严重腹泻的危险,然后可以在治疗的剩余时间相应地调整剂量,避免严重毒副作用的发生。 也有研究认为,根据建立的群体模型分析,CPT-11 和SN-38G的AUC 与腹泻严重程度相关,其中SN-38G的相关性较强。两项研究得到不同的结论可能是因为给药方案不同所致。 2.2机理 (1)SN-38直接作用于肠粘膜上皮细胞内Topo Ⅰ,引起DNA双链断裂,细胞死亡,导致肠结构和功能的损害。 (2)病理学表现 肠壁变薄,伴有空洞形成、血管扩张、炎细胞浸润以及回肠细胞凋亡迹象。小肠绒毛萎缩,肠粘膜损害。通常以结肠、盲肠段损伤更严重。 (3)在CPT-11肠毒性中起关键作用的酶 细菌β-葡萄糖醛酸酶 小肠菌丛通过此酶将SN-38G转化成 S

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