药品GMP2010年修订版问答(一)(无菌药品部分).doc

药品GMP问答（一）一、2010年修订药品GMP第四十六条第（一）款提出，“应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告”。无菌药品需共线生产时，可行性评估应考虑哪些方面因素？ 1 二、附录1“无菌药品”第十三条的“非最终灭菌产品的无菌生产操作示例”注（2）中的A级送风环境应如何理解？对该区域如何进行环境监测？ 3 三、如何确保非最终灭菌产品密封系统的完整性？如何进行容器-密封件完整性验证？ 4 四、无菌灌装小瓶离开无菌操作区至轧盖前，处理小瓶的环境条件有哪些要求？ 4 五、注射剂（最终灭菌或非最终灭菌）生产厂房设计或改造中，是否允许“一头多尾”或“多头多尾”或“多头一尾”的厂房设计？ 5 六、从高级别洁净区往低级别区域传输产品的传送带是否禁止跨级运行？如采用传递孔方式将已灌封的无菌产品从灌装间直接传至非洁净生产操作区，有哪些可能的风险？应如何加以控制？ 6 七、无菌检查用实验室的环境应符合什么洁净度级别？ 8 八、对最终灭菌的产品如何抽取无菌检查用样品？是否必须从每个灭菌柜抽取20个样品并单独进行无菌检查？ 8 九、无菌药品生产过程中哪些因素可能导致热原检验项目或内毒素检验项目不合格？ 8 针对新修订药品GMP贯彻实施过程中药品生产企业所提出的共性问题，国家局组织进行了专题研究，以“药品GMP问答”形式发布在国家局网站。“药品GMP问答”属于指导性意见，不属于国家局的法规性文件。在符合法律法规的前提下，企业可以采用“药品GMP问答”以外的其它方法和。 “药品GMP问答”将分期公布。第一期“药品GMP问答”针对的是无菌药品，但一些基本理念也可供其他药品类别参考。 一、2010年修订药品GMP第四十六条第（一）款提出，“应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告”。无菌药品需共线生产时，可行性评估应考虑哪些方面因素？ 答：共线生产系指，在药品生产中，有多个产品使用共用的厂房、设施、设备等情况。对某些特殊类别的产品，2010年修订药品GMP第四十六条已作出明确规定，即： “（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口； （三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开； （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经净化处理。” 对其他类别的药品，如需要共线生产，应根据产品的具体特性、工艺和预定用途等因素做具体分析。可行性评估可考虑以下因素： （1）拟共线生产品种的特性，如： 产品类别（如：化学药品、中药制剂、生物制品、药用辅料） 毒性（如：LD50、是否具有细胞毒性、治疗窗窄） 活性 致敏性 溶解度 是否为活性微生物 性状（如：颜色、气味） 其他 （2）共线生产品种的工艺 最终灭菌或非最终灭菌 采用生物过程进行生产（生物安全性风险） 生产过程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清） 其他 （3）共线生产品种的预定用途 给药途径（如口服、外用、肌肉注射、静脉注射、鞘膜内注射等） 临床适应症 用药禁忌、配伍禁忌或联合用药 用药对象（如老年人、孕妇、儿童） 用药剂量 慢性病用药或长期用药（药品在体内是否蓄积并产生毒性） 其他 经可行性评估确定可以共线生产的，企业应列出共线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单，并明确所采取防止交叉污染的措施，如采用阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用设备或容器具等等。 二、附录1“无菌药品”第十三条的“非最终灭菌产品的无菌生产操作示例”注（2）中的A级送风环境应如何理解？对该区域如何进行环境监测？ 答：A级送风环境应符合如下确认要求（Qualification requirements）和环境监测要求。1、确认要求： 确认仅是静态要求。静态是指送风打开，设备处于运行状态…，且无操作人员干预的状态； 应检测悬浮粒子，并符合A级要求。探头应位于过滤空气的供应点上； 应进行烟雾试验，不要求有单向流，但应证明对瓶子的有效保护，并证明没有房间的空气卷入/混入需有效保护的空间； A级送风”的风速与A级区相同。 2、