IKB激酶IKKε的研究进展.pdf

HainanMedJ，Jan2014，Vo1．25，No．2 海南医学2014年1月第25卷第2期 doi：10．3969j／．issn．1003—6350．2014．02．0084 · 综 述 · IKB激酶IKKe的研究进展 王 薇 综述，邹秀兰 审校 (三峡大学人民医院，湖北 宜昌 443000) 【摘要】Ir．B激酶(IrK复合体)是NF．rB信号转导途径中的重要调节因子。最近，对IKK￡在免疫信号中的 功能和作用机制的研究已经取得了显著的进步。此外 ，IKK￡影响细胞的增殖和转化，因此也被列为致癌基因。 IKKc基因敲除小鼠的研究已经说明了IKK￡在炎症和代谢性疾病中的关键角色。本文将讨论IKKe在肿瘤及炎 症、代谢性疾病中的作用，并探讨其作为一个新的治疗靶点的潜力。 【关键词】IKKe；Ir．_B激酶；炎症；代谢性疾病；肿瘤； 【中图分类号】R392 文【献标识码】A 文【章编号】 1O03—6350(2O14)O2—0225—O3 Ir,B激酶家族(Kinases，Ird~)作为NF．kB信号途 相应的结构域在氨基酸序列上分别存在33％和3l％ 径的关键成员，能解除Ird3对NF—kB的抑制，激活参 的同源性。而且，IKKe也有类似经典IKKs的结构域 与应激反应和免疫细胞活化、增殖、分化、凋亡及肿瘤 组成。I 和经典IKKs也共享一个泛素样结构域 形成等相关的400多种基因转录的调控。IKKe作为 (ULD)，用于发挥最佳激酶活性 【“。尽管最初将IKKI； IKK家族新近发现的成员，通过NF．r,B信号转导途径 归类于IKKs是基于它使磷酸化Ir．Ba高表达的能力 ， 调控炎症反应，以及其对肿瘤细胞增殖和转化影响的 但针对缺乏IKKe细胞的研究表明，它并不是Ir,Ba磷 相关机制已经得到证明。近年来 ，有关IKKc抑制剂 酸化过程中所必需的。相反 ，IKKe被证明有助于脂 用于治疗炎症性、代谢性疾病和肿瘤疾病的研究有了 多糖和病毒诱导的IRF3和IRF7的磷酸化过程，对它 突飞猛进的进展。 的同型二聚、核转运和I型干扰素基因(IFN-a和 1 经典IKB激酶与非经典IKB激酶 (IKK) IFN-f1)的激活起允许作用 。 IKKa和IKKB是经典的Ir,B激酶，它们形成了一 2 IKKe在炎症和代谢性疾病中的作用 个具有调节作用 的NEMO(Nuclearfactor-KappaB IKK￡的活性已与炎症性疾病的病理改变联系到 essentialmodulator)衔接蛋白复合体(也叫IKK3,)。这 一 起，如类风湿关节炎(RA)口】。例如，IKKe在RA患 种Ird3激酶复合体需要有适合的NF．1cB信号来响应 者滑膜内膜中持续性表达并且磷酸化，导致由IRF3 多种炎症刺激，如TNF和TLR配体。IKK0和【IKKD之 驱动的炎性介质的失控性释放，如IFN 、基质金属 间具有高度序列同源性(50％的序列相同，超过70％ 蛋白酶和趋化因子 。此外，IKKe的单核苷酸多态性 序列相似)和相似的结构域 ，IKKa和I 都包含有 已与RA早期阶段联系在一起，而且全基因组相关研 N端激酶区域(Kinasedomain，KD)，羧基端亮氨酸拉 究发现了 K￡是系统性红斑狼疮 (SLE)的易感基 链 (Leucinezipper，LZ)结构和螺旋一环一螺旋(He． 因，而I型干扰素在此病中起着主要作用 ”。 1ix—loop．helix，HLH)结构。基于与IKKa和唧 的序 IKKe也与肺部炎症有关。IKKe缺陷小鼠在鼻内 列存在相似性的基础上，研究者发现了两个IKK相关 给IL-17后，表现出较少的中性粒细胞浸润和促炎因 激酶，TANK结合激酶I(TBK1)和IKK~(也称为诱导 子及趋化因子的表达。令人惊讶的是 ，这个模型中 IKK或IKK—i)。IKK．13和TBK1被称为非经典IrB．激酶 IKKe缺陷没有影响NF．KB的活化，但是减弱了MAP 并将IKK家族扩大至四名成员。IKK．~作为IKK家族 激酶信号阻1。AKT-mTOR信号