mTOR信号通路与癫痫的发生发展.pdf

中国神 经精 神疾病 杂志 2013年 第 39卷 第 11期 695 · 综 述 · 病 ，患者 中癫痫发生率极高，且多呈难治性 ，它是由mTOR 上游抑制基因TSC1T／SC2突变引起 ，任一TSC基 因突变都 mTOR信号通路与癫痫的发生发展☆ 将产生癫痫等症状 ，动物实验发现TSC2基因失活将产生 更严重的癫痫 。在一个TSC1基因敲除实验中，小 鼠在3 周龄时出现典型的癫痫发作 ，予以mTOR抑制剂雷帕霉素 陆波 潘凉泽 谢延风 可 以阻止或减少癫痫发作，同时可改善甚至逆转星形胶质 【关键词】癫痫 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白雷帕霉素 细胞增生 ，神经元肥大，受损髓鞘形成等癫痫相关病理改 变 。现雷帕霉素衍生物治疗TSC已进入临床试验阶段 ， 癫痫是中枢神经系统常见疾病，其发病机制现仍不完 并在多数患者中证实对癫痫等相关症状有效 1。但雷帕霉 全清楚 。 目前大量研究表 明哺乳动物雷帕霉素靶蛋 白 素治疗TSC存在的重要不足是在动物实验中停药数周后癫 (mammaliantargetofrapamycin，mTOR)信 号通路与癫痫 的 痫症状及相关病理异常再次出现 1，在人体实验中长期使用 发生发展有着重要联系，在多种类型癫痫疾病及动物模型 伴有免疫抑制等毒副作用 ，其治疗策略需进一步研究。 中mTOR通路异常激活 ，在动物模型中予以其抑制剂雷帕 局灶性皮质发育不 良(focalcorticaldysplasia，FCD)常 霉素干预，不仅可控制癫痫症状 ，还可改善如神经细胞死 伴难治性癫痫 ，对其 中亚型FCDIIb型的研究发现 ，提示 亡 、星形胶质细胞增生、苔藓样纤维出芽等与癫痫发生发 PI3l／Akt／mTOR通路激活的标志蛋 白在该亚型 中表达增 展有关的分子病理改变。mTOR信号通路的异常激活 已 加 ，另外虽然对于基因多态性是否代表丧失功能的基 因 被认为是癫痫发生发展的潜在机制 ，抑制mTOR信号通路 突变仍不肯定，但在FCDIIb难治性癫痫患者病理组织 中 将是治疗癫痫新的靶点。本文现就与roTOR信号通路相 发现TSC1基因多态性约50％，意义尚待探索 。 关的癫痫疾病与动物模型，以及mTOR通路参与癫痫发生 VIEN基 因敲 除模 型常用来模拟皮质畸形所致癫 发展可能的机制做一综述 ，为癫痫的治疗提供新的思路 。 痫。PTEN是roTOR上游负性调控基因，在PTEN敲除鼠模 型中可见痫性发作 ，神经肥大等表现 ，雷帕霉素可以改善 1mTOR简述 癫痫、行为缺陷等症状以及相关病理改变 1。在多器官错 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种进化上相对 构瘤等多种癫痫发病率很高的人类疾病 中人们也发现 保守的非典型丝氨酸 ／苏氨酸蛋 白激酶 ，由mTORC1和 PTEN基因的突变。 mTORC2两种 蛋 白质复合体组成 ，上游主要包括PI3K ／ 羊水过多一巨颅一症状性癫痫综合征 (polyhydramnios， Akt通路及LKB1／AMPK通路 ，前者对mTOR有激活作用 ， megalencephaly，andsymptomaticepilepsysyndrome，PMSE) 而后者起抑制作用。在接受来 自激素、生长因子等多种信 是 由STRADA基