N-取代邻苯二甲酰亚胺类衍生物的设计、合成及活性评价.pdf

Vo1．34 高 等 学校 化 学 学报 No．12 2013年 l2月 CHEMICALJOURNAL OFCHINESEUNIVERSITIES 2745—2751 doi：10．7503／cjc - 取代邻苯二 甲酰亚胺类衍生物的 设计、合成及活性评价 秦思凝 ，吕文文。，王 铨 ，赵庆春 ，许永男 ， (1．沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，2．制药工程学院， 3．药学院，沈阳110016；4．沈阳军区总医院药剂科，沈阳110840) 摘要 结合中药脱皮马勃中分离得到的3，5-二羟基邻苯二甲酰亚胺和邻苯二甲酰亚胺类化合物的结构设计 合成了一系列Ⅳ_取代_3，5一二甲氧基邻苯二甲酰亚胺及Ⅳ_取代-3，5-二羟基邻苯二甲酰亚胺类衍生物，其结构 经 HNMR，”CNMR和MS分析确证．选取人肺腺癌细胞 A549及人脐静脉血管内皮细胞 HUEVC为测试细 胞株，评价了所合成化合物的体外抗肿瘤及抗血管生成活性，结果表明，部分化合物表现出一定的活性． 关键词 脱皮马勃；邻苯二甲酰亚胺；N-取代；沙利度胺；抗肿瘤 中图分类号 O621 文献标志码 A 2011年，苏明智等…从中药脱皮马勃 (LasiosphaerafenzliiReich．)中分离得到一个邻苯二甲酰亚胺 类化合物3，5一二羟基邻苯二甲酰亚胺，活性测试 O 结果显示其具有 良好 的抗氧化活性 (结构见 ∞00NH。 H 图1)．据报道某些邻苯二甲酰亚胺衍生物具有 || 0 抗炎 、抗癫痫 、抗菌 和抗肿瘤 等生物活 Thalidomide(TLD) 3,5一Dihydroxyphthalimide 性．因此，邻苯二甲酰亚胺类化合物的合成备受 Fig．1StructuresofTLDand3，5-dihydroxyphthalimide 关注．邻苯二甲酰亚胺类的代表药物是沙利度胺 (TLD)，最初作为镇静剂用于治疗早孕反应，但因出 现严重的致胎儿缺陷而被禁止使用 ．研究 证明TLD具有抗血管生成、抗炎、免疫调节和抗肿瘤等 作用．对(Js)一沙利度胺生物活性的研究表明，该化合物有显著的抑制新生血管生成作用和抗肿瘤转移 活性 』，故 目前对TLD的研究热点集中于肿瘤治疗中的抗血管生成，其作用机制是通过非 自由基介导 的DNA氧化损伤直接抑制肿瘤细胞的生长和存活，从而抑制肿瘤血管新生和促瘤细胞生长因子的分 泌，降低其活性 J．Galustian等 报道邻苯二甲酰亚胺是 TLD及其衍生物结构中发挥生物活性的必 需片段，其主要药理作用为抑制血管生成、免疫调节、抑制肿瘤细胞生长及非特异性抗炎作用等． 本文将脱皮马勃的药理活性与邻苯二甲酰亚胺类化合物的生物活性相结合，保留活性基团邻苯二 甲酰亚胺结构，在苯环和N上引入取代基团，设计合成了18个 Ⅳ-取代．3，5．二甲氧基邻苯二甲酰亚胺 及 14个 Ⅳ_取代_3，5-二羟基邻苯二甲酰亚胺类衍生物，其中31个化合物为新化合物，其结构经 HNMR， CNMR和MS分析确证． 1 实验部分 1．1 试剂与仪器 所用试剂均为市售分析纯或化学纯产品，除特殊注明外，未经进一步处理． 收稿 日期：2013-04-01． 基金项 目：教育部创新团队发展计划和辽宁省高校创新团队支持计划资助 联系人简介：许永男，男，博士，教授 ，博士生导师，主要从事活性天然产物及其衍生物合成、有机合成和天然产物化学成分研究 E-mail：ynxu@ syphu．edu．cn 赵庆春，男 ，博士，主任药师，博士生导师，主要从事基于靶点的中药及天然产物、基因多态性与个体化用药研