NIPBL调控肿瘤细胞分化的可能机制研究.pdf

医学研究杂志 2013年12月 第42卷 第12期 ·综述与进展 · NIPBL调控肿瘤细胞分化的可能机制研究 单丽红 徐伟珍 毛伟敏 cohesin是从果蝇到人类都有的高保守性蛋 白复 来 ，对 于 NIPBL的研究很 多。1990年发 现 果 蝇 的 合体 ，最早发现它的功能是在细胞有丝分裂和减数分 Nipped—B蛋 白(NIPBL的同源物)能够促进增强子与 裂周期中的 s期将姐妹染色单体聚合到一起 ，分裂后 启动子的远距离作用 ，进而激活在细胞增殖中起重要 期及时断开 ，使聚合在一起的姐妹染色单体分离 ，分 作用的cut和 Uhrabithorax基 因的转录 。1994年研 别分布到两个子细胞 中 。最近研究发现 cohesin复 究发现 CorneliadeLange(先天性多系统器官发育障碍 合体可以和染色体特异性结合 ，参与 DNA损伤后修 综合征)与 NIPBL突变有关。随后几年证实，60％的 复及基因表达的调控 ，与肿瘤 的发生有关 ’。NIP— CdLS病例有 NIPBL基因的突变及 NIPBL蛋 白表达的 BL是 cohesin的装载因子，与 cohesin和染色体的特 减少。小鼠动物模型实验研究发现，减少 30％的NIP． 异性 结 合、DNA 损 伤 修 复、基 因 的转 录调 控 有 BL蛋白表达量就可以导致小鼠出现典型的CdLS形体 关 “。另有研究也证实了NIPB[与肿瘤细胞的分 特征。除此之外，几乎所有的 CdLS病例报道都认为 化有关 ，本文将对此进行总结 。 CdLS病人无肿瘤 易感性 的发现 ，且在 2007年 一 、 NIPBL与 cohesin Porkka等 在研究人类结直肠肿瘤时，发现有 NIPBL 在增殖细胞 中，cohesin复合物的核心成分是 由 突变的现象。最近几年发现 NIPBL可 以通过对 cohe． 两个大分子蛋 白SMC1和 SMC3以及两个小分子蛋 sin募集的调控，进而参与 DNA损伤修复过程，这也进 白SCC1(Rad21)和 SCC3组成的一个指环状结构。 一 步证实 NIPBL与肿瘤之间有着密切的关系 。 目前发现 ，cohesin复合体核心成分 的功能受到很多 肿瘤细胞常具有类似干细胞样的无 限增殖及低 相关蛋白的调节 ，如 cohesin复合体定位于染色体上 分化能力。参与干细胞分化 的基 因及调控途径有很 所需的 SCC2(NIPBL)／SCC4装载 复合体；乙酰基转 多种 ，肿瘤细胞的类干细胞功能 ，很有可能与这些基 移酶 ECO1蛋 白家族 ，eohesin与染色体结合的相关蛋 因及调控途径有关。 白PDS5等 。cohesin在调节姐妹染色单体分离过 二、NIPBL／c0hesion在干细胞分化中的作用 程 中的作用是毋庸置疑 的，但最近研究发现 cohesin 胚胎干细胞 (EScells)是来源于着床前胚胎囊胚 在基因表达调控 ，细胞周期调控及 DNA损伤修复 中 时期的内细胞团，在体外可 以无限扩增 ，并具有分化 也起到重要 的作用 。如果 cohesin缺失，细胞将 为各种成熟体细胞的能力 ¨ 。有研究证实对于这种 会表现出基因的不稳定性 、损伤后 DNA的修复反应 能力的调控主要是 NANOG、OCT4和 SOX2cMYC、 及相关基因表达的异常现象 。在人类肿瘤 中也 已 Meditor及 TAF3等来进行维持的。 经证实有 cohesin组成元件 、调控及被调控基 因表达 1．NIPBL与多潜能因子 ：多潜能转录因子是用来 的异常，如 RAD21、SMC3、NIPBL等在前列腺癌 、口腔