生殖发育毒性11研课件.ppt

生殖与发育毒性 主讲教师 陈华 生殖过程也称繁殖过程 生殖细胞的发生形成 交配 受精 合子形成 着床 胚胎形成及发育 分娩 哺乳 外源化学物对生殖发育的影响 干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，发生间接的影响。 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴) 途径作用于生殖发育过程 。 生殖毒性和发育毒性常用的术语 1、生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方法即为生殖毒性试验（繁殖试验）。 2、发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外源化学物对胚胎发生、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，主要为致畸试验。 生殖毒性和发育毒性常用的术语 3、胚胎毒性 指化学物对胚胎的选择毒 性作用。 4、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。 5、致畸性 指胚胎在器官发育期接触化 学物后，造成永久性结构或 功能畸形。 6、致畸剂 具有致畸性并使出生缺陷发生率明显增加的物质。 7、母体毒性 指对怀孕动物的毒性效应。 8、发育毒性（developmental toxicity）指出生前后接触外源性理化因素引起的在子代发育为成体之前出现的任何对发育有害的表现，包括：结构畸形，生长迟缓，功能缺陷及死亡。 发育毒物（developmental toxicant）能造成发育毒性的物质称为发育毒物。通常指在未诱发母体毒性的剂量下产生发育毒性的物质。 9、出生缺陷（birth defect） 是指婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异常（畸形）和功能缺陷（如智力低下，代谢和行为的异常）。 10、不良妊娠结局（adverse pregnancy outcome） 包括子代所有的不良结果：流产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡等。 生殖毒性 外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。 雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的降低不孕或不育等。 雄性可表现为睾丸萎缩或坏死，精子数目减少。 男性生殖毒性 毒物可影响 精子的产生 精子输送 神经系统 内分泌系统 精子的产生过程 特定靶位—睾丸内环境 与精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性，对某些类型的损伤特别敏感。 化学物特别容易损害DNA或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸。 DNA损害 蛋白质损伤 下丘脑-垂体-性腺轴激素调节 下丘脑-垂体-性腺轴 雄激素 黄体生成素（LH） 促性腺激素释放激素（GnRH） 女性生殖毒性 女性生殖系统的功能 卵细胞毒性 阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟和排卵。如抗癌药--白消安。 卵巢体细胞和生殖道毒性 卵巢体萎缩—环氧树脂、呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩—镉 女性生殖功能激素调节和相关毒性 下丘脑-垂体-性腺轴 促性腺激素释放激素 （GnRH） 黄体生成素LH 促卵泡素FSH 雌激素 孕激素 生殖毒性的评价 外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生殖毒性试验来进行。 生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生的影响。 生殖毒性的评价 评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断奶后发育情况等。 生殖毒性的评价 试验方法原则 受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔 剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量组）和一个对照组 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实际接触途径 生殖毒性的评价 动物数:每组雌雄各16到20只，或雌16到20只，雄8到10只 给药物时间：雄性交配前60天开始给药，连续60天；雌性交配前14天给药，连续14天。 观察交配后母体受孕情况（受孕率）、妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情况（出生存