第三十六章β-内酰胺类抗生素课件.ppt

* * 第三十六章 ?－内 酰 胺 类 抗 生 素 青霉素类 头孢菌素类 非典型β-内酰胺类 第一节 青霉素类 本类抗生素的基本结构是由母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)和侧链组成，母核中的β-内酰胺环对抗菌活性起重要作用。 一、天然青霉素 青霉菌培养液中提得：X、F、G、K 青霉素G（penicillin G） 性状 干燥粉末，易溶于水，但水溶液不稳定，在室温中放置可逐渐分解失效，且可生成具抗原性的降解产物，故临床应用时需临时新鲜配制成水溶液。 水溶液不稳定，临用现配。 口服易被胃酸破坏，肌注吸收迅速、完全。 主要分布于细胞外液；在肝、胆、肾、肠道、精液、关节液和淋巴液处分布比较多。 炎症时较易进入血脑屏障。 主要以原型经肾小管分泌排泄，t1/2约0.5h。 与丙磺舒竞争从肾小管分泌，合用可提高青霉素血药浓度、延长维持时间。 [药动学] G+细菌、G-球菌及螺旋体感染首选药 对G-杆菌不敏感 对阿米巴、立克次体、真菌、病毒完全无效 [抗菌谱及临床应用] 首选治疗： 溶血性链球菌，敏感葡萄球菌，草绿色链球菌，肺炎球菌感染，格兰阳性杆菌引起的白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体病、苍白密螺旋体（梅毒螺旋体）、回归热螺旋体病及放线菌病等 不宜用于流脑的预防（不能根除脑膜炎奈瑟球菌带菌状态），使用ＳＤ或ＳＭＺ治疗，耐药则使用利福平治疗． 预防感染性心内膜炎 对白喉和破伤风产生的外毒素无效，合用抗毒素。 通过抑制细菌细胞壁粘肽合成酶的活性而阻碍细胞壁粘肽的合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。 [抗菌作用机制] 作用靶分子： 细菌细胞壁内膜上青霉素结合蛋白（PBPs）， 即肽酶，如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶等。 (3)借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。 （1）β内酰胺类为PBP底物结构类似物，竞争性与酶活性位点共价结合，抑制PBPs，干扰细菌细胞壁合成。 （2）青霉素β内酰胺环中的酰胺键可使转肽酶乙酰化而失活，从而阻断细菌细胞壁黏肽合成。 哺乳动物和真菌，无细胞壁 繁殖期杀菌剂 为什么G—菌对青霉素不敏感？ 1. G—菌细胞壁粘肽含量少，仅占10%。 2. G—菌在细胞壁外还有一层糖蛋白磷脂外膜，使青霉素不易透过。 3. G—菌胞浆渗透压较低。 4. 有些G—菌能产生β—内酰胺酶。 [耐药性] 1.产生水解酶 多数细菌对青酶素不易产生耐药性，但金黄色葡萄球菌在与青霉素反复接触后，由染色体或质粒介导产生β—内酰胺酶，能使青霉素的β—内酰胺环裂解而失去抗菌活性。 3.改变PBPs 结构改变或合成量增加或产生新的PBPs。 2.与药物结合 ?‐内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中，不能达到靶位－PBPs。又称为“陷阱机制”或“牵制机制” 4.改变菌膜通透性 改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合力降低，减少porin的数量甚至使之消失。 5. 增加药物外排 细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。 6. 缺乏自溶酶 1.过敏反应： 青霉素毒性很低，化疗指数很大，是比较理想的抗生素，但容易发生过敏反应，发生率是各种抗生素中最高的，约5%～10%。 比较常见的反应：药热、皮疹、血管神经性水肿、哮喘等。 [不良反应] 过敏性休克：最严重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。 肾上腺素能迅速解除气管痉挛和水肿，还有升压和强心作用，是必备的抢救药品，必要时可加用糖皮质激素或抗组胺药。 2.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结； 3.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。 青霉素优点：杀菌力强、毒性低、价廉、方便 青霉素缺点：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄、 易过敏反应 二、半合成青霉素 细菌 细胞壁 PBPs ?-内酰胺酶 （主要青霉素酶） 青霉素 ?-内酰胺环 1959年开始，利用青霉素的母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）为原料，在侧链R处连接上不同的基团，半合成一系列青霉素类药物。 半合成青霉素与青霉素之间存在交叉过敏反应。 青霉素V 甲氧西林 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林 氨苄西林阿莫西林 羧基 羧苄西林 替卡西林 磺基 磺苄西林 脲基 呋布西林 美洛西林 阿洛西林 哌拉西林 阿帕西林 二、半合成青霉素 耐酸 耐酶 氨基(广谱) 抗铜绿假单胞菌广谱 分类 可口服 耐酸 不耐酶 甲氧西林 口服吸收差 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林 可口服，耐酸 耐