第九章 发育毒性与致畸作用课件.ppt

广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组 Chemical Teratogenesis Developmental Toxicology 脊柱裂（人类） 广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组 Chemical Teratogenesis Developmental Toxicology 脊柱裂（人类） 广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组 Chemical Teratogenesis Developmental Toxicology 无脑畸形（人类） 广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组 Chemical Teratogenesis Developmental Toxicology 无脑畸形（人类） 三、出生前和出生后发育毒性试验(围生期毒性试 验) 1. 研究目的 评价母体自着床至断乳期间接触化学物 对妊娠／哺乳母体和对孕体及代发育直至成熟的有害影响 (前述生殖过程的C-F阶段)。在此期间引起的毒性反应会 延迟发生，故观察应继续到性成熟。有害影响主要包括增 加与未妊娠雌性有关的毒性，子代出生前和出生后死亡， 生长与发育的改变，子代中的功能缺陷(包括行为，青春 期性成熟)和生殖(Fl代)。 2. 动物 至少一种，首选大鼠。每性别、每组动物数 应足以对数据进行有意义的解释。 建议每组 16-20 窝。 3. 染毒期 雌性从着床至哺乳期终止。大鼠孕15天至产 后28天。 广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组 Chemical Teratogenesis Developmental Toxicology 广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组 Chemical Teratogenesis Developmental Toxicology 终末处理：断乳后处死母体和部分幼仔，每窝选8只抚育到性成熟并交配，评价生育力的F1代在F2代出生后处死。 观察指标 母体：饮水量、摄食量、体重变化、中毒状况及死亡率、妊娠分娩时间、产仔数、受孕率； F1代：性别比例、外观畸形、出生存活率、哺育存活率、生长指数，生理发育和断乳前神经行为检测；哺乳后处死检查主要脏器及睾丸附睾或卵巢子宫重量、内脏畸形；断乳后行为测试，交配行为及受孕率。 结果评定：母体毒性及NOAEL，胚胎毒性、致畸性、子代神经行为影响及NOAEL。 流行病学研究和人类证据 ? 人类证据的获得 病例报告、出生缺陷登记 广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组 Chemical Teratogenesis Developmental Toxicology 流行病学调查：在接触外来化合物的人群中进行调查。调查的观察指标可参照有关的临床诊断检验指标，还可进行染色体畸变检查。 致畸物及发育毒物的危险度评定 由于致畸作用的机理尚未充分阐明，所以致畸物危险度评定 方法也没有完全统一，现只介绍三种方法，供实际工作中参考。 (1) 致畸指数判断 致畸指数：母体LD50／胎体小致畸剂量 通过致畸指数可以判断致畸带的宽窄和致畸性的强弱。致畸 指数小于 10 为一般不致畸， 致畸指数 10~100 为致畸， 大于 100 为强致畸。 广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组 Chemical Teratogenesis Developmental Toxicology (2) 化学物致畸潜力分类和安全系数确定 根据动物试验中发育毒性效应的类型、严重性和发生率将化 学物分为四类，并规定各类 型的不同的安全系数范围(表 8-3)， 用以评定待测物发育毒性的危险度。 广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组 Chemical Teratogenesis Developmental Toxicology 广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组 Chemical Teratogenesis Developmental Toxicology (2) 化学物致畸潜力分类和安全系数确定 根据动物试验中发育毒性效应的类型、严重性和发生率将化学物分为四类，并规定各类型的不同的安全系数范围(表 9-1)，用以评定待测物发育毒性的危险度。 国际生命科学院(International Life Sciences Institute,ILSI) 1989年提出 (3) ICH 人类用药危险度分类 研究设计中规定，一旦一种新药被批准，就要根据动物 发育 毒性的研究结果和从人类使用经验得到的信息(但通常得不到)， 将该药品在妊娠用药类 别中定位(共5 类)，并要求医生在开处 方时遵守，以使怀孕妇女按规定使用这些药品。 广东药学院公共卫生学院卫生毒理