细菌的耐药机制及抗菌药物的合理使用.ppt

;目录;;;;分类;;质粒介导的耐药 为获得性耐药。质粒 ( plasmid) 指存在于某些细菌细胞质中的双股环状DNA分子， 具有自主复制能力，可通过细菌分裂转移到子代细胞中，控制细菌某些特定的遗传性状。 质粒上所带的耐药基因可通过接合或转导作用在不同的菌株、菌种、菌属间转移扩散，在临床上占有重要位置。;;;分类 与临床细菌耐药性密切相关的整合子主要为 I 类 II 类和 III 类。 I 类整合子在转座子( 如 Tn21) 质粒以及细菌染色体上均有被发现，其结构类似于缺陷型转座子或转座子的残基。在临床革兰阴性菌株中的流行最为广泛。 II 类整合子位于转座子 Tn7 及其衍生物上，其整合酶基因 intI2 是缺陷型的 intI1 。II 类整合子3‘保守区含有5 个tns 基因可协助转座子的移动。仅几种基因盒存在于该类整合子上。 III 类整合子可能是转座子的一部分，与转座子Tn402 密切相关，其整合酶基因 intI3 与 intI1 有59%的同源性。III 类整合子的特征是其两侧为一对反向重复序列。;基因盒的整合和切除 基因盒一般整合到整合子的特异位点，但在非特异位点也有基因盒的发现。 特异位点：通过位点特异重组机制，在其整合过程中游离的环状基因盒首先线性化，然后与整合子内部的重组位点发生位点特异重组。 非特异位点：通常在非特异位点整合的基因盒不能被切除下来，使此类整合发生的频率很低，但在质粒和细菌基因组的进化中却起着十分重要的作用，因为一旦在非特异位点整合上的基因盒，细菌将永久获得该基因。;基因盒的转录 基因盒只有在整合子中才能被转录。 绝大多数基因盒都不含启动子，所以基因盒的转录应该是从整合子的启动子开始的。 基因盒的表达水平不仅依赖于启动子的强弱，而且与启动子的距离有关。在质粒上的整合子的表达，与质粒的拷贝数有关。但当基因盒整合在非特异位点时，由于没有启动子的存在，基因盒内的基因将沉默而不被表达。;整合子在耐药菌中的分布 大量研究表明整合子在多种临床耐药菌中广泛存在，其携带的基因盒编码的耐药基因产物几乎能耐受目前临床上所有的抗菌药物。 整合子多位于转座子和质粒等可移动基因元件上，加快耐药基因在细菌中的播散。 革兰阴性菌：在革兰阴性杆菌临床分离株中，仅13%的菌株携带有整合子，在临床分离的革兰阴性耐药菌株中整合子的出现频率可高于50%，且有多种整合子同时共存的现象。 革兰阳性菌：存在整合子，且同一血清型细菌中可同时存在多种整合子。有研究分析整合子阳性菌株对β -内酰胺类、氨基糖苷类、单酰胺菌素和喹诺酮类抗菌药物的耐药率，比整合子阴性菌株的耐药率更高。;整合子的临床研究 整合子在耐药基因的传播中起着重要作用。 1. 整合子具有捕获和贮存外源基因的能力，其中，多重耐药整合子可含多达7 种基因盒，使得耐药菌株的数量和细菌耐受抗菌药物的种类迅速增多。 2. 在非抗菌药物选择性环境下的革兰阴性菌中为10% -20%，在没有抗菌药物选择压力的自然环境下，整合子的检出率很低，并且一半以上的整合子中不携带耐药基因盒。 从而推测整合子的出现及耐药基因盒的捕获，与抗菌药物选择性压力有关。;;;2;3;4;;;;4.一般仅用一种抗生素能解决的就不用多种抗生素，仅用窄谱抗生素能解决的就不用广谱抗生素，但对大环内酯类细菌易产生耐药的抗生素，使用时要联合用药，以较少耐药性的发生。 5.根据抗生素在体内的代谢特点， 选择合适的给药时机。 如：对具有时间依赖性的β-内酰胺类抗生素， 可确定具体的给药间隔，以获得最大血药浓度; 6.循环使用抗生素，使细菌与一部分抗生素在一定时间内脱离接触，避免敏感菌转变为致病菌。;严格执行消毒隔离措施为防止医院内耐药菌的交叉感染，应对细菌感染区域，做好隔离消毒措施。 加快新药研发目前的研究方向主要集中在以下几个方面: 1.开发新的、稳定性高的药物及酶抑制物， 如开发对β-内酰胺酶不敏感的抗生素或可抑制β-内酰胺酶的抗生素; 2.提高阻遏蛋白水平、调控外排基因的表达等来对抗由细菌外排系统造成的耐药。 然而，仅仅依靠研究新药，并不能延长抗生素的使用寿命，只有在各医疗单位建立合理应用抗生素的管理体制， 才是最有效的方法。;;