胰腺纤维化课件.ppt

近年的研究还发现, 肾素-血管紧张素系统( RAS) 在胰腺纤维化过程中也发挥着一定的作用。研究证实血管紧张素Ⅱ可通过依赖蛋白激酶C 途径诱导Smad7 的表达,促进已活化的PSCs 增生。 针对P S C 的抗纤维化策略 抗炎 抗氧化 抑制A P-1 和NF-KB 转录因子 促进活化的P S C 凋亡和去分化 抑制胶原合成 中药 抗炎 大多胰腺纤维化的起始与胰腺损伤后炎症反应有关。炎症细胞活化后可释放一系列细胞因子激活P S C , 故以细胞因子为靶向的治疗策略有望应用于临床, 包括应用细胞因子中和抗体。 实验研究表明, 应用TGF-β1中和抗体可显著减少E C M 合成;而应用P D G F 中和抗体可降低P S C 的分裂增殖能力, 还可抑制细胞因子尤其是TGF-β1的信号转导通路, 如应用TCF-β1受体拮抗剂、变异受体及其 信号转导通路的其他环节阻制剂。 Nakamura 等研究了人工合成的丝氨酸蛋白激酶抑制剂F OY-007 和F O Y -305 对TGF-β1 和PDGF激活的人胰腺周围成纤维样细胞的作用。其中F O Y -007 可抑制活化的hP F C 增殖及合成E C M 活性并呈剂量依赖性, 而F O Y 一3 0 5 只对活化的h P F C 具有部分抑制增殖作用 必威体育精装版研究表明, 给予自发性慢性胰腺炎W B N /K o b 大鼠模型口服卡斯迈勒(C am ostat m esilate )可抑制慢性胰腺炎时胰腺炎相关蛋白、p8、I L-6和T G F–β1的表达而间接发挥抗炎、抗纤维化作用。另外, 糖皮质激素和前列腺素E 也具有抗炎作用, 其在抗纤维化中的作用有待于进一步研究。一些天然的抗炎抗纤维化因子如IFN -γ、I L-10、核心蛋白聚糖可能对胰腺纤维化也有一定的治疗作用。 抗氧化 抗氧化剂可抑制脂质过氧化反应来抑制P SC 活化而具有抗纤维化作用。体外实验研究表明V it E 可抑制氧应激引起的P S C 活化;而4一甲基毗哇也可通过抑制乙醇脱氢酶而下调P S C 活化。抗氧化剂有机硒、胡萝卜素、Vi tC、VitE 和甲硫氨基酸有助于抗胰腺纤维化治疗。 抑制A P-1 和NF-KB 转录因子 基于A P-1 和NF-KB可能是P SC 活化后多种效应分子和炎症细胞因子基因转录的多效性转录因子, 此法可降低P SC 促纤维化活性并能抑制炎症反应。必威体育精装版研究证明NF-KB抑制剂pyrrolidine 可抑制经IL-1、TNF-a活化的PSC 。 促进活化的P S C 凋亡和去分化 激活后的P S C 表达p 7 5 ,p75 是T N F 受体家族成员之一, 在神经生长因子在作用下可选择性介导P S C 细胞凋亡。另外, 有研究发现在T G F 转基因小鼠修复期可见胰腺组织中脂肪细胞显著增加, 可能是P SC 终末分化的结果 因此, 可通过诱导P S C 凋亡和分化治疗慢性胰腺炎。 目前对活化的P S C 凋亡和去分化的机制研究刚刚起步, 但可以推测, 诱导凋亡或去分化将成为今后抗胰腺纤维化一重要策略。 抑制胶原合成，促进E C M 降解 胶原合成的翻译后修饰涉及脯氨酸的羟化反应, 后者由脯氨酸4一轻化酶(P 4H )催化。HOE007是一种已知的P 4H抑制剂, 可抑制肝纤维化的发展。但HOE 007具有肝特异性, 对胰腺纤维化有无作用尚待研究。 EC M 降解主要由MMP介导, 促进ECM 降解可在促进M M P表达、活化、抑制T IM P 3 个水平上进行调节,但目前尚未见特异性促进E C M 降解的方法报道 中药 小柴胡汤作为一种抗炎制剂应用于慢性胰腺炎的治疗。近来研究证明, 小柴胡汤在自发性慢性胰腺炎W B N /K o b 大鼠模型中具有抑制P A P表达和抗炎作用。此外, 该中药还可通过抑制T G F-β1表达而具有抗纤维化作用。 胰腺纤维化治疗的研究现状 进行性胰腺组织纤维化是慢性胰腺炎主要病理改变, 目前手术治疗是其主要治疗方式, 但手术并不能恢复胰腺功能或中断胰腺病变的进程。迄今我国还没有应用于临床的抗胰腺纤维化的药物。 目前的研究情况 PSCs 的活化与胰腺纤维化关系密切, 那么通过阻断PSCs的活化, 抑制ECM 的合成和分泌可以成为治疗慢性胰腺炎新的治疗策略 干扰素（IFNs） 干扰素( IFNs) 能抑制成纤维细胞胶原的合成及增殖活性, 影响Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成, 减少Ⅰ、 Ⅲ型胶原mRNA的表达水平, 其作用部位为表达前胶原的mRNA。 Baumer t 等研究发现, IFNβ和IFNγ可明显抑制PSCs的增生和胶原蛋白的合成, 并且IFNγ还能抑制α-SMA的表达, 说明IFN β和IFNγ对PSCs 的活化有抑制作用。 IFN α可以干扰巨噬细胞的递呈,