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兽用化学原料药结构确证研究技术指导原则 日期：2009-03-19 作者： 来源： -------------------------------------------------------------------------------- 一、原料药结构确证的一般过程 结构确证的一般过程：根据化合物的结构特征制订科学、合理、可行的结构确证研究方案，制备符合研究要求的样品，进行有关的研究，对各个研究结果进行综合分析，确证测试品的结构（包括立体结构）。主要包括了药物的命名，理化常数研究，样品的制备，样品的测试，常用的分析测试方法有紫外可见吸收光谱（简称：紫外光谱）（Ultraviolet-Visible Absorption Spectra ，UV）、红外吸收光谱（Infrared Absorption Spectrum，IR）、核磁共振谱（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）、质谱（Mass Spectrum，MS）、比旋度（[α]SUBD/SUB）、X-射线单晶衍射（简称：单晶X-衍射）（X-ray Single Crystal Diffraction，XRSD）或/和X-射线粉末衍射（简称：粉末X-衍射）(X-ray Powder Diffraction，XRPD)、热分析法（Differential Scanning Calorimetry，DSC）、热重（Thermo-Gravimetry，TG）等，同时可根据化合物结构特征而增加其它测试方法，进行综合解析等。 二、原料药结构确证研究的基本内容 （一）研究方案的制订 兽药结构千差万别，制备（获得）方法也各不相同，因此根据兽药的自身结构特征和制备（获得）方法制订出合理、可行、有效的结构确证方案，才能有效地进行兽药的结构研究。 结构确证的方案应根据兽药自身的结构特点制订，以下是对不同结构类型兽药的测试方案作一简要概述。 一般兽药 采用常规方法如元素分析（必要时采用高分辨质谱）、UV、IR、NMR、MS、热分析（差热或热重）、粉末X-衍射(XRPD )等即可确证药物的结构。对于结构比较特殊的兽药，也可采用制备衍生物的方法间接证明药物的结构。 对于存在顺反异构的兽药，尤其是因顺反结构不同而导致兽药稳定性、理化性质、药效及安全性等不同的兽药，在一般结构确证的基础上，应增加顺反结构确证的研究。 手性兽药 除进行上述各项化学结构确证和比旋度测定工作外，还应增加其它有效的测试方法进行研究。 2.1单一对映体? 其绝对构型（或通过衍生物的构型）确证常用的方法为：比旋度测定、手性柱色谱（Chiral High Pressure Liquid Chromatography 和Gas Chromatography ，手性HPLC 和GC）、核磁共振（NMR）、单晶X-衍射（XRSD）以及旋光色散（Optical Rotatory Dispersion，ORD）、圆二色谱（Circular Dichroism，CD）等，其中单晶X-衍射为直接方法，可提供最直接的信息。也可采用间接的方法，如：在说明化合物（兽药）在反应过程中构型没有变化的情况下，根据已知的起始原料构型、化学合成方法的立体选择性以及中间体的结构也可间接获得终产品（兽药）的构型信息。 2.2分子中含有多个不对称因素应对其绝对构型、对映体纯度（非对映体纯度）进行相关的研究，并尽可能提供更多的构型确证信息。 2.3 立体异构混合物增补各立体异构体比例的确证研究。对于已有实验证据或文献报道不同立体异构体在药效、药代或毒理等方面有明显不同或有相互作用的兽药，其混合物中各组分的构型确证和比例测定更有必要。 2.4 外消旋或富集对映体? 可通过测定比旋度或采用手性柱色谱（Chiral HPLC、Chiral GC）及核磁共振谱等方法阐明其对映体的比例。 3.不含金属元素的有机盐类或复合物 根据结构确证的需要，可提供成盐前后的两套波谱和试验数据。对于某些波谱测定有困难或不易说明兽药结构的盐或复合物，测定药物的有机酸根或有机碱基的波谱，并结合其它试验项目亦可对其结构确证提供有效的信息。 4.金属盐类和络合物 在进行一般要求的各项测试基础上，考虑以适当手段反映兽药中金属元素的种类、存在形式和含量的确证试验；不适于或不能测试金属盐本身的项目，可考虑以成盐前的酸分子或配位体的相应测试结果进行佐证。 5.半合成兽药 分子中母核的结构为已知并在可提供明确证据证明原分子母核结构在半合成全过程中未发生改变的前提下，适当简化对母核部分结构的确证工作，仅对新引入的基团结构进行确证。 6.多晶型兽药 在进行一般要求的各项测试基础上，应以适宜方法获得兽药晶型数据。药物晶型测定常用方法为粉末X-衍射(XRPD)、红外吸收