第十三章 肿瘤遗传学.ppt

临床意义: 作为CML诊断依据，约95%的CML病例中存在 Ph 染色体； 用于预后判断—— Ph阴性CML对治疗反应差，预后不佳； 用于早期诊断—— Ph染色体先于临床症状出现。 肿瘤中其他特异性标记染色体改变 Burkitt淋巴瘤(BL) t(8;14)(q24;q32) 病名 染色体异常 慢性粒细胞白血病 Burkitt淋巴瘤 急性非淋巴细胞白血病 　 慢性淋巴细胞白血病 急性淋巴细胞白血病 　 恶性淋巴瘤 小细胞肺癌 卵巢乳头状腺癌 神经母细胞瘤 脑膜瘤 Wilms瘤 睾丸癌 畸胎瘤 Ph,即t(9;22) t(8;14),t(2;8),t(8;22) +8;7q,5q或-5 t(8;21),t(15;17),t(9;22) t(11;14),+12 t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14) t(8;14),t(4;11),+21 t(4;11),+12 14q+,+12 del(3)(p14-23) Del(13)(p14)，t(6;14) Del(22)(q11)或-22 Del(11)(p13p14) -22,22q 11p，1(12p) 一些肿瘤的标志染色体 第二节 癌基因 癌基因的发现及识别 癌基因、原癌基因及其功能 癌基因的激活机制 癌基因(oncogene)：引起细胞恶性转化的基因 癌 基 因 1910, 发现RSV（Rous 肉瘤病毒）可以在动物中引发恶性肿瘤 1970, Martin, v-src (viral oncogene, v-onc) 1976, Bishop, C-SRC (cellular oncogene, C-ONC) 癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化 LTR ψ GAG POL ENV V-src LTR v-src C-SRC 病毒癌基因（v-onc）是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因。 正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因, 称为细胞癌基因(c-onc) 序列上高度同源； c-onc有内含子，v-onc无内含子； v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌  原癌基因（proto-oncogene） 正常细胞内存在的、 参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因。 癌基因（oncogene） 使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。 在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态 癌基因在细胞内的分布 一些重要癌基因及其致癌作用 癌基因 染色体定位 功 能 相关肿瘤 1.生长因子 HST 11q13 成纤维细胞生长因子 胃癌 sis 22q12 血小板起源生长因子B亚基 脑瘤 2.生长因子受体 RET 10q 酪氨酸激酶受体 多发性内分泌瘤 erb-B 上皮生长因子受体 脑瘤、乳腺癌 erb-A 17q11 甲状腺素受体 前骨髓细胞白血病 NEU 蛋白激酶受体 神经母细胞瘤 癌基因 染色体定位 功能 相关肿瘤 3.信号转导因子 Ha-ras 11p15 GTP酶 肺、胰及直肠癌 Ki-ras 12p12 GTP酶 甲状腺癌、黑色素瘤 Abl 9q34 蛋白激酶 慢性髓细胞性白血病、急性粒细胞性白血病 4.转录因子 N-myc 2p24 DNA结合蛋白 神经母细胞瘤、肺癌 MYB 6q22 DNA结合蛋白 恶性黑色素瘤、淋巴瘤、白血病 fos 14q24 与jun-onc一道调节转录 骨肉瘤 癌基因激活机理： （1）点突变：使原癌基因→癌基因，产生异常的基因产物；或使基因摆脱正常的调控而过度表达。 例如：膀胱癌，ras的CD12（GGC-GTC，甘氨酸-缬氨酸），导致细胞具有转化细胞的特征。已在许多肿瘤中发现ras，其编码产物p21蛋白为一种膜信号转导蛋白。 （2）染色体易位和重排： A. 使癌基因形成融合蛋白，产生异常的活性。 例如，CML：t(9;22)→融合基因bcr-abl，编码蛋白有很强的酪氨酸蛋白激酶活性，促成细胞恶性转化。 癌基因激活机理： B. 使原癌基因与强启动子或增强子相连，导致激活。例如， Burkitt淋巴瘤，t(8;14)，8号染色体的c-myc易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近，在H链基因的强启动子控制下，转录活性明显增高，最终导致细胞恶变。 见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变 疾 病 常见的染色体异常 已知的相关基因 白血病 慢性骨髓性白血病(CML) t(9;22)(q34;q11) BCR1-