梅长林：免疫抑制剂在肾脏科的应用.ppt

免疫抑制剂在肾病中的应用 梅 长 林 解放军肾脏病研究所 第二军医大学长征医院肾脏科 主 要 内 容 一、免疫系统的组成和功能 二、免疫应答和免疫耐受 三、免疫抑制剂的分类和特点 四、常用免疫抑制剂的作用机理、注意事项 五、常用免疫抑制剂在肾脏病中的应用 免疫系统的组成 IL-2 又称为T细胞生长因子(TCGF) ，主要由T细胞和NK细胞产生，表现出显著的免疫增强作用 IL-2是激活T细胞并促进T细胞增殖(由G1期进入S期)的最重要的细胞因子；促进B细胞增殖、分化和合成抗体；诱导多种细胞因子产生和细胞因子受体表达；诱导Mf增殖、分化并增强其杀伤活性 抑制IL-2/IL-2R可产生显著的免疫抑制效果 主要内容 一、免疫系统的组成和功能 二、免疫应答和免疫耐受 三、免疫抑制剂的分类和特点 四、常见免疫抑制剂的作用机理、注意事项 五、常用免疫抑制剂在肾脏病中的应用 免疫抑制措施 1.亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴 细胞； 2.胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞； 3.用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细 胞； 4.应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶 素A或FK506)，抑制免疫反应。 主要内容 一、免疫系统的组成和功能 二、免疫应答和免疫耐受 三、免疫抑制剂的分类和特点 四、常用免疫抑制剂的作用机理、注意事项 五、常用免疫抑制剂在肾脏病中的应用 免疫抑制剂的开发史 免疫抑制剂的发展 1）硫唑嘌呤时代(50-70年代末)：经历了MTX、CTX、、 6-MP、AZA等，最后发展为联用AZA和泼尼松，二者具有协同作用 2）环孢素时代 (80年代初-90年代初)：环孢素A的问世使移植存活率明显提高，是现代器官移植的一座新的里程碑。但其具有明显的毒副作用 3）FK506时代(90年代-今)：作用机制类似于CSA，但毒副作用明显减少，可替代CSA 4）MMF、FTY720和breqinar(BQR)等：作用机制不同于CSA和FK506，可有协同作用，毒副作用小，部分正在开发中，有望成为第四代免疫抑制剂 免疫抑制剂的分类 影响抗原识别、处理及提呈：抗淋巴细胞单克隆抗体，抗淋巴细胞球蛋白、糖皮质激素。 影响细胞因子合成：环孢素、他可莫司(FK506) 影响细胞因子信号转导: Rapamycin 细胞毒药物：硫唑嘌呤、甲氨喋呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯（骁悉，Cellcept,MMF） 主要内容 一、免疫系统的组成和功能 二、免疫应答和免疫耐受 三、免疫抑制剂的分类和特点 四、常见免疫抑制剂的作用机理、注意事项 五、常用免疫抑制剂在肾脏病中的应用 常见几种免疫抑制剂作用模式 免疫抑制剂作用机理 糖皮质激素的作用机制 抑制单核巨噬细胞及T淋巴细胞作用B淋巴细胞，抑制IL-1、IL-2、IL-6、γ-干扰素、Fc和C3受体的表达 大剂量抑制B细胞产生抗体 小剂量抑制磷脂酶A2及花生四烯酸 抑制TGF-βmRNA 生成 抑制NF-κB 糖皮质激素的抗炎作用 CSA、FK506作用机理 Mechanism of action of MMF 西罗莫司(Rapamycin)作用机理 FTY720作用机理 各种免疫抑制剂毒副作用 主要内容 一、免疫系统的组成和功能 二、免疫应答和免疫耐受 三、免疫抑制剂的分类和特点 四、常用免疫抑制剂的作用机理 五、常用免疫抑制剂在肾脏病中的应用 移植排斥反应的一般特点 超急性排斥反应（Hyperacute rejection） 术后移植物排斥反应 器官移植免疫抑制方案：2001年 器官移植联合用药原则 联合用药的发展 各种免疫抑制剂联合使用方案 常见肾小球疾病 MCN型肾病循证治疗 MCN型肾病循证治疗 FSGS FSGS占肾小球病理改变7-20% 原发性FSGS预后差，50％以上在3-8年内进展为ESRD FSGS蛋白尿自发缓解者未见报道 肾移植病人FSGS复发率较高 合并使用其他免疫抑制剂与单用类固醇激素在获得蛋白尿完全缓解上，并无帮助，但可减少复发 FSGS的治疗 IgA肾病免疫抑制治疗荟萃分析 糖皮质激素显著降低了IgAN进展至ESRD的危险、蛋白尿. 细胞毒药物（未使用糖皮质激素）未能降低IgAN进展至ESRD的危险，但相对安慰剂能改善蛋白尿 未发现合用细胞毒药物较单用糖皮质激素更能缓解蛋白尿 MsPGN治疗 无症状蛋白尿、肾功能正常、轻度系膜增殖 治疗：适量蛋白饮食（0.8g/kg/d) 阻断RAS系统，如ACEI、ARB 雷公藤多甙片 定期随访 单纯性血尿、肾功能正常、轻度系膜增殖 治疗：随访观察 雷公藤多甙片 MsPGN治疗 非肾病综合征