氨基糖苷类抗生素及其合理应用.ppt

氨基糖苷类抗生素及其合理应用 氨基糖苷类抗生素及其合理应用 第一部分 概 论 第二部分 代表药物 第三部分 总 结 一、概 论 简 介 发展历史 药理作用 作用机制与特点 体内过程 临床应用 不良反应 简 介 氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）又称氨基环醇，其化学结构基本相似，是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） → 氨基糖苷 虽然大多数抑制微生物蛋白质合成的抗生素（四环素、氯霉素、大环内酯类等）为抑菌药，但氨基糖苷类抗生素却可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。 简 介 发展历史 1940年，人类历史上发现的第一个氨基糖苷类抗生素是链霉素，这一结构系从链霉菌分泌物中分离获得，主要应用于对结核病的治疗。链霉素有比较严重的耐药性问题，且会损害第八对脑神经造成耳聋，对链霉素的结构改造一直以来都是研究的课题，但始终没有成功的案例。 1957年，人们从卡那霉素链霉菌中提取出卡那霉素，用于治疗革兰氏阴性菌感染，为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行结构改造，开发了阿米卡星、妥布霉素等新药。 发展历史 1963年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素，这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性，应用比较广泛。 　　 70年代，人们又从链霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等新的氨基糖苷类抗生素，这些新药虽然抗菌活性没有此前发现的药物高，但是耳毒性和肾毒性却大大降低，比较早的氨基糖苷类药物更加安全。 药理作用 氨基糖苷类抗生素可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。其杀菌作用具有如下特点： 　 1.杀菌作用呈浓度依赖性。 　　2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。 　　3.具有明显的抗生素后效应。 　　4.具有初次接触效应。 　　5.在碱性环境中抗菌活性增强。 作用机制与特点 作用机制 氨基糖苷类抗生素对于细菌的作用主要是抑制细菌蛋白质的合成，作用点在细胞30S核糖体亚单位的16S rRNA解码区的A部位。研究表明：此类药物可影响细菌蛋白质合成的全过程，妨碍初始复合物的合成，诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白的释放，从而导致细菌死亡。氨基糖苷类抗生素在敏感菌体内的积蓄是通过一系列复杂的步骤来完成的，包括需氧条件下的主动转动系统，故此类药物对厌氧菌无作用。 作用机制与特点 如何干扰细菌蛋白质合成的全过程？(起始、延伸、终止) 1.起始阶段：与30S亚基结合以及在mRNA起始密码子上，通过固定30S-50S核糖体复合物而干扰蛋白质的合成的起始阶段。 2.延伸阶段：与30S亚基结合引起mRNA错译，导致翻译过早终止，产生无意义的肽链。 3.终止阶段:形成错误的氨基酸，导致无功能的蛋白质的产生。这些异常蛋白质可能插入细胞膜，导致通透性改变，并进一步加速氨基糖苷类转运。 此类药物还有抗生素后效应（PAE），即抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或消失后，残留物杀菌活性依然持续。 作用机制与特点 特 点 1.性 质 水溶性好，性质稳定，结构中含有多个-NH2、胍基，故呈碱性，因此在碱性环境中作用更强。 作用机制与特点 2. 抗菌谱 ①革兰氏阴性菌 对G-杆菌有强大的杀灭作用 对G-球菌较差 ②革兰氏阳性球菌 耐药金葡菌：有效 链球菌：无效 ③结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 ④肠球菌、厌氧菌：无效 作用机制与特点 3.耐药机制 ⑴ 产生钝化酶 如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶 ⑵ 细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐药 ⑶ 作用靶位改变 如结核杆菌对链霉素的耐药 ⑷ 细胞内转运功能异常 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药 体内过程 吸 收 极性较大，口服很难吸收，仅作肠道消毒用。全身给药多采用肌内注射，吸收迅速而完全。 分 布 血浆蛋白结合率均较低。在大多数组织中浓度都较低，脑脊液中浓度不到1%，即使在脑膜发炎时也达不到有效浓度。而在肾皮质和内耳内、外淋巴液中浓度均较高，为血液浓度的10—50倍，这可以解释它们的肾脏毒性和耳毒性。 消 除 主要以原形经肾小球滤过排泄，t1/2约为2-3 h，肾衰竭患者可延长20—30倍以上，从而导致药物蓄积中毒。 临床应用 氨基糖苷类抗生素主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。虽然近年来有多种头孢菌素和喹诺酮类药物