沙利度胺在皮肤科应用.ppt

沙利度胺的作用机理及临床应用 简介 沙利度胺（thalidomide，沙利度胺） 谷氨酸衍生物 20世纪50年代末作为镇静药物用于治疗妊娠呕吐，因致畸作用，1963年停用。 1965年又开始用于麻风病的治疗 近10多年来，随着对其药理研究的深入，临床适应症取得了重新认识 它被广泛应用于炎症、恶性肿瘤及与自身免疫相关的多种疾病 。 沙利度胺作用机理 抑制血管生成 内皮细胞VEGF的分泌受抑制 细胞粘附能力下降 减弱一氧化氮（NO）生成和NO诱导的成血管作用 下调内皮细胞VEGF受体水平 ，可能通过提高神经酰胺水平实现。 神经酰胺具有抗血管形成作用 免疫调节 抑制TNF-α表达 ——最主要 二硝基苯磺酸盐建立鼠结肠炎模型，大面积坏死肠粘膜区中性粒细胞浸润增加，髓过氧化物活性、TNF-α、IL-1β、VEGF增加。而造模前给予沙利度胺200mg/kg小鼠这些炎症因子表达明显降低，粘膜坏死面积缩小，炎症减轻。 抑制ICAM-1、VCAM -1 、E-选择素等粘附分子，从而抑制在白细胞趋化运动及肿瘤转移中的作用。 抑制IL-1、IL-6等细胞因子的分泌 1991年: 沙利度胺减少肿瘤坏死因子(TNF-α) 的表达 沙利度胺抑制 单核细胞来源的 TNFα 合成 TNFα – tumor necrosis factor 致炎性细胞因子 是炎性疾病的治疗靶向 部分解释沙利度胺的免疫调节性质 解释沙利度胺的治疗麻风性结节性红斑(ENL) 的机理，ENL病人的血清和皮肤损害处有高浓度的 TNFα 其他 抗增殖及促凋亡 抗增殖作用与抑制瘤细胞的生长因子IL-6有关 在细胞周期G1阶段阻断其生长 增强肿瘤细胞对Fas诱导的细胞凋亡的敏感性，下调抗凋亡蛋白bcl-2的表达，通过caspase — 8途径诱导细胞凋亡。 抑制PBMC环氧化酶-2(COX-2)的表达，COX-2并参与了肿瘤发展的诸多环节和炎症。 谷氨酰亚胺作用于脑干睡眠中枢，镇静催眠。 沙利度胺的临床应用 沙利度胺治疗皮肤科疾病及相关病 1）湿疹（难治） 2）光线性皮肤病：多形性日光疹、光线性痒疹、种痘样水疱病、光线性唇炎 3）神经功能障碍性皮肤病：结节性痒疹 4）红斑鳞屑性皮肤病：银屑病（红皮）扁平苔藓（皮损） 5）粘膜性疾病：复发性阿弗他口腔炎 6）结缔组织病：红斑狼疮、白塞病（不能确诊的）、硬皮病（皮损） 、皮肌炎（皮损） 7）血管炎（增生性）和血管性皮肤病、坏疽性脓皮病、朗罕氏细胞增多症 8）天疱疮、中毒性表皮坏死松解症、结节病 （9）其它: Jessner—Kanof皮肤淋巴细胞浸润、脂膜炎、多形红斑,瘙痒症、日光性荨麻疹、着色干皮病、 靳培英《皮肤病药物治疗学》2004 沙利度胺治疗风湿病和免疫相关病 红斑狼疮(尤其SLE) 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 白塞氏病 （不能确诊的) 复发性口腔溃疡 血管炎（特别增生性） 硬皮病（皮损） 干燥综合征 成人Still‘s病 多发性皮肌炎/皮肌炎（皮损） 结节红斑(尤其不明原因的) 脂膜炎 移植物抗宿主病 AIDS相关的 Kaposi’s 肉瘤、并发的阿弗他溃疡、消耗综合征 炎性肠病（Crohn’s 病和溃疡性结肠炎） 红斑狼疮 红斑狼疮 治疗DLE的剂量范围为100mg~400mg/d,大部分患者100mg~400mg/d适当，推荐25mg~50mg/d的维持剂量预防复发。 治疗SCLE的皮损有良好疗效，尤其对环状红斑型效果更佳。现认为对各种常规治疗抵抗的SCLE 患者，THD是一种较为安全的替代药物。 THD能改善SLE的皮肤和关节症状，可减少泼尼松和AZ的用量，但不能改善内脏病变。 顾有守.皮肤病诊断和治疗精选.2009.4 皮肤粘膜溃疡 59例严重口腔或生殖器溃疡且常规治疗失败者（其中23例确诊为BD）给予200mg/d， 81%在一个月内溃疡完全消退 Gardner-Medwin Ann Rheum Dis,1994，53(12):828-32 96例仅有皮肤粘膜损害表现的男性BD进行了为期24个月的随机、双盲对照实验，P=0.031 Hamuryndan Ann Intern Med,1998，128(6):443-50 57例HIV伴发口腔溃疡患者给予200mg/d或安慰剂治疗，每周评估溃疡大小及生活质量，4周后，沙利度胺组完全缓解率达55%，而对照组为7%（P0.05）,且前者疼痛明显好转 Jacobson N Engl J Med,1997，336(21):1487-93 其机制可能是稳定溶酶体膜、抑制中