第二章 治疗药物监测与临床合理用药方案设计.ppt

第二章 治疗药物监测与临床合理用药的方案设计 教学要求 掌握： 1.血药浓度的概念和相关理念； 2.治疗药物监测的实施方法； 3.结果解释的程序； 4.给药方案设计。 熟悉： 实施治疗药物监测的指征和原则。 了解： 血药浓度测定方法。 第一节 血药浓度 一、概 述 1. 血药浓度：是指用各种方式给药后原药及其代谢物在血浆或血清中的浓度。 2. 血药浓度与个体化给药 美国学者：Brodie 时 间：1967年 地 点：纽约大学医学中心 报 告： “人类对药物代谢的异质性” 内 容：由于个体差异的原因，使得药物的血浓 度比药物剂量更有意义，每个病人需要自己剂量方案的时代即将来临。 争 议：由于受当时分析测试技术等条件的限 制，许多人认为他的观点不符合临床实际。 价 值：最早提出了“个体化用药”的概念。 3. 与“血药浓度”相关的学科 药物动力学(Pharmacokinetics) 测定血药浓度→数学模式阐述体内过程 临床药物动力学(Clinical Pharmacokinetics) 测定血药浓度→定量标准(疗效/毒副作用) →调整临床用药剂量和给药方案 生物药剂学(Biopharmaceutics，Biopharmacy) 测定血药浓度→研究各种剂型的生物效应→人体生物利用度 二、血药浓度与药理效应 药物进入人体后，由血液运送至其作用部位，并与受体形成可逆性的结合，从而产生药理作用。 对大多数药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度呈正比。 进入人体血液中的药物可通过扩散进入细胞外液和细胞内，并与细胞外液、细胞内的药物浓度形成了一个可逆的平衡，此平衡遵守质量作用定律。 这样，测定血液中的药物浓度可间接地反映药物在受体部位的浓度。 因此，药理作用的强弱和持续时间，与血药浓度呈正相关。 药理作用与血药浓度呈正相关，而与每日的总剂量相关性较弱，因为剂量与血药浓度之间相关性较差。 示例：42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时，测得血清苯妥英钠浓度相差很大；在有效范围内(10～20μg／ml)的仅1l例(26.2％)，低于10μg／ml的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8例(19％)，其中有3例超过30μg／ml。 剂量与血药浓度之间相关性较差的原因，是因为存在着较多的影响血药浓度的因素。 三、影响血药浓度的因素 1. 药剂因素 2. 生理因素 3. 病理因素 4. 遗传因素 5. 环境因素 6. 时间因素 1. 药剂因素 （1）药物在胃肠内的降解，如红霉素可被胃酸分解，地高辛可被肠内细菌分解等。 （2）药物吸收后的首过效应，如氟西泮、炔雌醇、特布他林等有明显的肠壁首过效应。普萘洛尔等β受体阻滞剂，丙米嗪、去甲替林等抗抑郁药，利多卡因、维拉帕米等抗心律失常药都具有明显的肝脏首过效应。 （3）剂型、辅料和制剂工艺等会导致制剂间吸收速率和吸收分数的变化，引起生物利用度的变化。 2. 生理因素 新生儿的器官、组织发育尚不全，功能尚不完善，药物的体内分布、代谢和排泄有其自身的特点。 老年人因肝、肾功能减退，对许多药物的代谢和消除能力降低，导致血药浓度升高。 女性在妊娠、分娩和哺乳期对某些药物的反应有一定的特殊性。 3. 病理因素 胃肠道疾病影响口服药物的吸收速率和吸收程度； 严重的低蛋白血症如肾病综合征、肝硬化病人的蛋白结合率降低，使苯妥英的游离型药物浓度增高； 心肌梗死病人的心肌对利多卡因的摄取明显下降，引起血药浓度增高而产生毒性反应； 肝炎、肝硬化和脂肪肝等疾病可不同程度地影响肝药酶活性， 肾功能不全可使主要经肾脏排泄药物的消除减慢，均可致半衰期延长、药效增强，甚至产生毒性反应。 4. 遗传因素 不同种族或同种族不同个体之间药物代谢酶活性存在先天差异，从而影响代谢药物的能力，使代谢呈现多态性。 肝药酶的遗传多态性具有临床意义的有三大类： 氧化代谢酶(CYP2D6和CYP2C19)， S-甲基转移酶 N-乙酰转移酶(NAT2)。 如地西泮(pan,安定) 个体差异：弱代谢者的血药浓度比强代谢者高约1倍，血浆消除半衰期可延长1倍之多。 种族差异：中国人地西泮的氧化代谢能力显著地低于白种人，白种人应用地西泮的剂量几乎大于中国人用量1倍。 5. 环境因素 工作环境中长期接触一些化学物质如DDT、多环芳香烃类和挥发性全麻药等可诱导肝药酶的活性，加速药物的代谢； 铅中毒可抑制肝药酶活性，减慢药物的代谢。 6. 时间因素 人体的昼夜节律对药物的体内过程也有影响。 如口服吲哚美辛，血药浓度在早晨7∶00服药时偏高20％，而19