活喜-从药代动力学看络活喜与其它CCB的区别.ppt

从药代动力学看络活喜与其他钙拮抗剂的区别 主要内容提要 钙拮抗剂的分代 络活喜的药理学特征 药物蓄积问题 T/P比值问题 表观分布容积,血浆蛋白结合率问题 络活喜不被透析清除的机制 络活喜药物相互作用较少的机制 络活喜的钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用 钙拮抗剂的分代 钙拮抗剂(CCB)的药理学机制 细胞内的Ca2+有极其重要的生理功能: 是重要的细胞内第二信使，可调节细胞的反应和活动，参与神经递质的释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等活动，特别是对心血管的功能起到重要的作用。 细胞的Ca2+超载”，可诱发高血压、心律紊乱、动脉粥样硬化、心肌脂氧化损伤。 CCB可阻滞Ca2+进入细胞内，降低细胞内Ca2+的浓度，抑制Ca2+调节的细胞功能，产生心脏负性肌力、负性频率、负性传导、平滑肌松弛和对血小板凝集和释放的抑制作用。 二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位: 钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，其选择性地允许Ca2+及其他少数2价阳离子通过。钙通道分为电压依赖型通道(PDC)、电压调控型通道(VOC)和受体激动型通道(ROC)。 研究发现：二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位在钙通道外侧的膜孔蛋白(二氢吡啶类点位)和RDC的L型(二氢吡啶类敏感型)，部分药兼有对N型有作用，使钙通道免被激活或闸门不能打开，使开放的钙通道数目减少，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出钙拮抗效应。 1995年的CCB风波 钙拮抗剂的分代 类别 第一代 第二代 新活性成分 新活性成分 或新剂型 二氢吡啶类 硝苯地平 硝苯地平 贝尼地平 络活喜 (动脉 心脏) 尼卡地平 SR/GITS 依拉地平 拉西地平 非洛地平ER 美尼地平 尼卡地平SR 尼伐地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平 硫氮卓酮类 地尔硫卓 地尔硫卓SR (动脉 = 心脏) 苯烷基胺 维拉帕米 维拉帕米 SR (动脉 心脏) 加洛帕米 缩略语: ER = 缓释; GITS = 胃肠道治疗系统; SR = 持续释放 二氢吡啶类钙拮抗剂长效制剂的进展 缓释片释放示意图 常用技术： 膜控释、骨架控释 (不能掰开) 主要吸收部位： 小肠下段、结肠 络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程 络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程 络活喜?的作用机制与其分子结构密切相关 络活喜的药理学特征 1.药物蓄积问题 什么情况下才会有蓄积发生? 蓄积: 进入排出 稳态:进入=排出 药物的消除能力在饱和限以下:等比消除 t1/2=48h, 每天消除30%,17mg?0.3=5mg 体内药量17mg时,消除5mg, 阶段性蓄积 药物的消除能力在饱和限以上:等量消除 如严重肝功能障碍, 每天最大消除3mg, 则持续蓄积 氨氯地平每日一次会出现药物蓄积吗? 该药物在单位时间以恒比消除 半衰期=35-50 h (~ 48h) 每个半衰期 (2天) 消除体内药量的50% 每天(0.5个半衰期)消除体内药量的30% 药物蓄积小结 药物最终是否发生蓄积与半衰期、剂量、给药次数无关 所有药物在达到稳态浓度前均有一个“蓄积期”，其长短恒为5个半衰期 每日剂量的大小正是依据最终稳态浓度而设计的, 因此在蓄积期内药效逐渐增强至最大，而不会出现“过量中毒” 2.T/P比值问题 络活喜降压治疗特点高质量降压 降压T/P比率的意义 T/P比率反映药物降压作用的稳定性与持续性。 高T/P比率表明药物的降压作用在给药间期内波动小。 T/P比率低于50%的药物应每天多次给药，而比率为50-66％或更高者可以每天一次给药。 T/P比值小结 T/P比值计算方法多，FDA也没有提出那种方法更为准确，因此将不同方法计算的T/P比值进行比较意义不大。 T/P比值的作用仅仅能作为判断一个药物是否为长效（24h）药物。 T/P比值高低不代表一个药物减少心脑血管事件的差异，应更多关注结果——事件。 降压T/P可以100%吗？根据降压T/P的定义，峰效应值应大于谷效应值，故降压T/P100%是不合理的。然而，实际计算时可发生100%的情况，可能由于药物无效应或者药物持续作用时间较长，大多数无效患者降压T/P接近或超过100%。 3.药物的表观分布容积及 血浆蛋白结合率问题 表观分布容积（Apparent volume of distribution Vd） 定义：表观分布容积是t时体内药物总量与血药浓度的比值 意义： 1、体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的体液总容积，并不代表具体的生理空间 2、推测药物在体液中分布的广泛程度和组织对药物的摄取量 血浆蛋白结合率（Plasma pro