低分化甲状腺癌.ppt

低分化甲状腺癌 吉米 高原 强子 定义 甲状腺低分化癌是滤泡细胞起源的侵袭性恶性肿瘤，其特点是部分丧失甲状腺分化，形态学及生物学行为介于高分化乳头状癌/滤泡癌和完全去分化的未分化癌之间。 同义词 低分化滤泡癌 实体型滤泡癌 低分化乳头状癌 Ⅲ级乳头状癌 梁状癌 岛状癌 伴原基细胞成分的低分化癌 诊断标准的历史回顾 Sakamoto 等人于1983年研究了日本的258例甲状腺肿瘤，发现那些具有实性、梁状或硬化性生长方式的肿瘤，生物学行为介于乳头状癌、滤泡癌和间变性甲状腺癌之间，他们称伴有这种结构的肿瘤为“低分化癌”，而未考虑肿瘤细胞的其它组织特征． Carcangiu 等人于1984年报道了25例不常见的甲状腺肿瘤。这些肿瘤形成特征性的实性巢状或岛状结构、肿瘤细胞小而一致、具有显著核分裂活性、包膜及脉管浸润、肿瘤坏死。作者认为此肿瘤的形态学和生物学行为介于高分化乳头状癌/滤泡癌与间变性癌之间，命名其为低分化或岛状癌。 2004年WHO分类承认低分化癌是一个特殊的类型，阐明其特征为实性、梁状和岛状结构，侵袭性生长，有坏死和明显的脉管侵犯。 2006年意大利都灵会议诊断标准：同时考虑了肿瘤的生长方式和细胞学特点。此标准与肿瘤生物学行为之间具有较好相关性，相对简单，而且在不同观察者之间具有可重复性。 都灵会议标准 　包括以下三个方面： 1. 实性、梁状和岛状结构； 2. 缺乏乳头状癌经典的核特征； 3. 至少出现下列特征之一： 　 a. 扭曲核； 　 b. 肿瘤坏死； 　 c. 每10个高倍视野≥3个核分裂。 发病率及流行病学 甲状腺低分化癌是一种罕见肿瘤。由于过去诊断标准不统一，确切的发病率较难统计，可能只占甲状腺肿瘤1%以下。 但部分地区发病率较高，如意大利北部的Piemonte 地区，1970年到1980年间，低分化癌约占所有恶性甲状腺肿瘤的4-7% 。 发病年龄比高分化癌平均晚10年，大部分患者平均年龄为55-63岁。 女性与男性之比为2：1。 病原学因素 病因不明； 部分肿瘤由原已存在的高分化乳头状癌或滤泡癌发展而来，其余的则可能为直接发生； 一组报道病例中12%的患者有颈部放射线治疗史，但这两者之间的关系尚未经证实。 发病机制及分子遗传学 低分化癌的发生可能通过三种途径： 1. 乳头状癌的部分去分化； 2. 滤泡癌（包括嗜酸细胞亚型）的　　 　 部分去分化； 3. 直接发生，不经过高分化癌阶段。 低分化癌可能起源于原已存在的高分化乳头状癌或滤泡癌的部分去分化，或不经高分化癌阶段而直接发生。去分化可能进一步发展为未分化癌。BRAF和RAS突变可见于高分化癌和低分化癌，说明它们发生于去分化的早期，使得高分化癌细胞更易去分化，很可能要通过附加的突变才能发展为低分化癌，如TP53和β-catenin (CTNNB1)基因突变。 低分化癌与其它癌共存: (A) 左侧高细胞亚型乳头状癌，右侧低分化癌； (B)左侧嗜酸细胞滤泡癌，右侧低分化癌。 体细胞突变 低分化癌中的体细胞突变可分为两组： 1. 同时见于高分化肿瘤成分中的突变，因此是低分化肿瘤发生中的早期事件：起始发生高分化肿瘤，并诱发可能导致肿瘤分化进一步丢失的其后添加的分子事件，包括BRAF和RAS突变 ； 2. 仅见于低分化肿瘤成分的突变，因此是该肿瘤发生中的晚期事件：直接使肿瘤发生去分化，包括TP53和β-catenin (CTNNB1)突变 。 RAS突变 RAS基因活性点突变发生于约35%岛状生长方式的低分化癌 ，许多伴RAS突变的低分化癌周围含有高分化滤泡癌或滤泡亚型乳头状癌成分，通过显微切割将低分化癌和高分化癌区域分别提取DNA时，两个区域提取的DNA中都可以见到同样的RAS突变，这证实该突变是一个早期事件。 BRAF突变 BRAF突变是乳头状癌的特征，也发生在约15%的低分化癌。大多数有BRAF突变的低分化癌含高分化乳头状癌成分，尤其是高细胞亚型。分别研究两种成分均为V600E突变，这说明它是肿瘤发生中的早期事件。 TP53突变 TP53抑癌基因突变发生于约35%的低分化癌。与RAS及BRAF突变不同，该突变极少见于高分化甲状腺癌，代表了低分化甲状腺癌发生中的晚期事件。由高分化癌到低分化癌再到未分化癌，TP53突变率急剧增加，这说明TP53失活对于甲状腺癌的逐步进展是起决定性作用的，在触发肿瘤去分化中起直接作用。 β-Catenin (CTNNB1)突变 β-Catenin (CTNNB1) 突变是肿瘤去分化中潜在的另一个晚期事件。一项研究发现2