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关于人类基因组计划成果及研究进展的综述 [摘要] 人类基因组计划业已成为探索人类生老病死等生命奥秘的重大计划、成为征服人类顽疾有希望的计划、成为推动生物产业化发展的前沿计划。本文就人类基因组测序和后基因组时代研究进展作以梗概阐述。 [关键词] 人类基因组；遗传图谱；序列图谱；功能基因组学；蛋白质组学 人类基因组计划(Human Genome Project, HGP)是1990年启动,由中、美、日、德、法、英等6 国科学家联合合作的一项巨大的人类基因组测序工程。以破解人类遗传和生老病死之谜、解决人类健康问题为目的的人类基因组计划,对人类自身的生存和发展具有重要的意义。该计划和“曼哈顿”原子弹计划、“阿波罗”登月计划一起被誉为自然科学史上的“三大计划”,这是人类继洞开微观世界和宏观世界之后,首次对自身进行的诠释,对生命科学的研究和生物产业的发展具有非常重要的意义,为人类社会带来的巨大影响是无法估量的。[1] 1 人类基因组计划 1.1 人类基因组的提出背景 人类在对癌症等疾病的数十年研究中发现, 根据细胞病理、生理生化指标和临床症状进行药物设计和治疗有一定局限性, 在某种程度上不能突破对疾病本质和遗传机制的认识, 这样限制了药物设计的准确性和药物直达靶位的方向性, 也限制了医疗和制药技术的跨越式发展。 上世纪中期DNA双螺旋结构模型的提出，分子生物学有了空前的发展。对人类基因组的研究在70年代已具有一定的雏形，在80年代在许多国家已形成一定规模。科学家在长达半个世纪的探索中发现，只有从整体水平研究基因与蛋白质的关系,才能从根本上了解生命本质和现象。因此,科学家们在众多生命科学计划中最终选择了以DNA测序为基本特征的“人类基因组计划”作为突破生命奥秘和攻克人类顽疾的新的启动计划。[2]1990年10月, 国际人类基因计划正式启动,预计用15年时间, 投资30亿美元,完成30亿对碱基的测序,并对所有基因(当时预计为8万~10万个)进行绘图和排序。 1.2 人类基因组计划的研究内容 HGP的总体目标是在15年内投入30亿美元, 完成人类全部24条染色体的3×109bp核昔酸序列分析，包括四大图谱，即遗传图谱、物理图谱、序列图谱和基因图谱，此外还有测序技术、人类基因组序列变异、功能基因组技术、比较基因组学、社会、法律、伦理研究、生物信息学和计算生物学、教育培训等目的。 1.3 人类基因组计划的重大意义 HGP堪称继美国的“曼哈顿计划”和“阿波罗登月计划”之后的第三大科学计划。这项工程最终可以解读人类DNA 的全部核苷酸,建立人类遗传物质的一整套信息数据库,揭开人类生命的奥秘。其次，HGP将把人类带入基因医学的新时代。目前,多基因遗传病已成为疾病基因组学研究的重点,引发多基因病的数个基因的SNP及其特定组合可能是造成疾病易感性的最重要原因。[2]此外，还推动了模式生物基因组研究，以及生物科学研究的发展和生物技术产业的迅速崛起。 2 人类基因组计划的研究进展 2000年6月26日，参加人类基因组工程项目的美国、英国、法国、德意志联邦共和国、日本和中国的6国科学家共同宣布，人类基因组草图的绘制工作已经完成。最终完成图要求测序所用的克隆能忠实地代表常染色体的基因组结构，序列错误率低于万分之一。95%常染色质区域被测序，每个Gap小于150kb。完成图将于2003年完成，比预计提前2年。人类基因组计划的巨大成功，极大改变了当前生物学及医学研究，而它的成功与过去几十年测序技术的快速发展是分不开的。 2.1 遗传图谱 遗传连锁图谱是指人类基因组内基因以及专一的多态性DNA标记相对位置的图谱。构建遗传图谱的原理是真核生物遗传过程中会发生减数分裂,此过程中染色体要进行重组和交换,重组和交换的概率会随染色体上任意两点间相对距离的远近而发生相对的变化。该图谱仅显示标记之间的相对距离,即遗传距离,用cM表示。[3] 现代遗传图谱均采用标记形式，而在过去的若干年中，遗传标记已经经历了几个阶段。第一代标记是由Rotsterin提出的限制性片段长度多态性(restrction fragment length polymorphism , RFLP),这类标记在整个基因组中确定的位点数目可达105bp以上。第二代标记是大量可变数量串联重复(variable number tandem repeat,VNTR)。包括小卫星、微卫星(miscrosatellite ,MS)，又称简短串联重复(short tandem repeat, STR)。第三代标记是位点极其丰富的单核甘酸多态性(Single nucleotide Polymorphism SNP) ,对每一个核苷酸来说,它的突