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分子模拟及其在蛋白质结构预测中的应用 摘要：人类基因组计划完成之后，人们迫切需要知道蛋白质分子的三维结构。目前，在蛋白质结构预测方面，人们努力发展新的方法。本文介绍了分子模拟及蛋白质结构预测的原理、方法、发展及应用，并结合实例加以说明。本文还提出了现有技术的不足及可能的改进方法，并进一步展望了分子模拟技术的研究趋势和发展方向。 关键词：分子模拟；蛋白质结构预测；分子药物设计 Molecular simulation methods and its application in Protein Structure Prediction Abstract: After the complement of Human Genome Program, the 3D structure of proteins are more and more desirable. To date, much effort has been put on the development of methods for the protein structure prediction. In this paper, the principles, methodolody, development and application of molecular simulation and protein structure prediction are mainly introduced. The paper also refers to the shortcoming and potential progress of prior art. Finally ,we introduce the development direction of molecular simulation and predict its trend. Key words: Molecular simulation; protein structure prediction; molecular drug design 引 言 在当今分子生物学领域中，蛋白质分子空间结构与功能的研究无疑是最具挑战性的问题。尽管三联体密码的破译使人们了解了遗传信息由DNA到RNA再到多肽链合成的基本规律，然而，研究表明蛋白质只有形成一定的空间结构，才可以具有特定的生物活性[1]。从氨基酸序列到蛋白质三维结构的编码关系，被称为第二遗传密码[2]，并被列为21世纪生物学的首要任务[3,4]。随着人类基因组计划的完成，生命科学已经全面进入了“后基因组时代”，生物学家的研究重心已从揭示生命的所有遗传信息转移到整体水平上对生物功能的研究。由于生物功能的主要体现者是蛋白质，蛋白质所具有的生物学功能在很大程度上又与其空间结构有关。因此蛋白质结构的确定将是研究其生物功能的基础。 1 蛋白质结构预测 1.1 蛋白质结构预测的必要性 尽管组成所有蛋白质的氨基酸只有20 种,但是每一个蛋白质都有它自己特有的一定的氨基酸组成和排列顺序,其不同排列方式的所有可能性却是一个巨大的天文数字,加之多肽链在空间的折叠卷曲,导致其结构与功能的多样性。蛋白质晶体X 射线衍射和MRI 测定技术仍然是当今蛋白质空间结构测定的主要方法。由于蛋白质三维结构的多样性和复杂性,在20 世纪90 年代大约是一天解出一个结构,现在则以每天超过5 个结构的速度增长。到2005 年3 月，已知氨基酸序列的蛋白质分子为1,105,303个，而已知其三维结构的蛋白质分子为29，826个。蛋白质空间结构的测定已经成为生命科学发展的“瓶颈”。虽然世界各国都在加大投入,不断提高测定速度,但相对于巨大数目的未知蛋白质结构,也只是“杯水车薪”。并且,除了需要大量资金投入外,在技术上还存在种种不可逾越的障碍,即有些蛋白质根本不能被结晶(例如膜蛋白) 。除非近期内试验技术上的重大突破,实验方法将不能胜任全部蛋白质结构的测定工作[5]。 同时,以1982 年Winter 等[6]首次报道通过基因定位诱变获得改性酪氨酸tRNA 合成酶;1983 年UImer在“Science”上发表以“Protein Engineering”为题的专论为标志,蛋白质工程的诞生,意味着人们可以通过有控制的基因修饰和基因合成,对现有蛋白质加以定向改造、设计、构建并最终生产性能比自然界存在的蛋白质更加优良、更加符合人类社会需要的新型蛋白质。那么同样,在改造、设计、构建蛋白质的过程中,如果仅通过分子生物学实验进行的话,不仅耗资大、而且出效慢,这亦成为蛋白质工程实施中的艰巨的课题。 1.2 蛋白质结构预测的发展 蛋白质的结构域由二级结构单元堆积在一起构成，另外还包括对蛋白质结构起稳定作用的二硫键