临床药代动力学2017.ppt

第13章 疾病状态下的 临床药物代谢 动力学 生理条件的改变 病理改变 直接影响药物的 体内过程 对药物代谢动力学的影响较大的疾病 1，肝功能障碍 2，肾功能障碍 3，充血性心力衰竭 概述 4，内分泌疾病 第一节 肝功能异常时临床药物代谢 动力学的改变 肝脏疾病时影响药物代谢动力学的因素 1. CYP含量和活性下降 2. 肝清除率下降 3. 药物与血浆蛋白结合率降低 4. 肝血流量减少 5. 首关效应低下和生物利用度增加 一、 CYP含量和活性下降 急性肝病时CYP活性几乎不发生变化或轻度改变 慢性肝病、肝硬化时CYP活性明显下降 在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为正常肝的63％、36％和47％ (一）CYP含量减少 （二)CYP的活性下降 肝硬化时CYP的总量以及CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低 二、 肝清除率下降 肝疾患时肝清除率明显降低 肝血流量大幅度下降 肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致CYP的量和功能明显降低，肝内在清除率下降 正常人（h） 肝硬化（h） 氯霉素 地西泮 茶碱 4.6 46.6 6.0 10.45 105.6 28.8 肝硬化时半衰期延长的药物 加大了药物中毒的危险性 三、 药物与血浆蛋白结合率降低 原因： 1、肝脏功能障碍，肝脏的蛋白合成功能下降 2、内源性抑制物蓄积 内源性抑制物:血浆中游离脂肪酸、 胆红素、尿素 内源性抑制物能与药物竞争血浆蛋白的结合部位 危害： 血浆中游离型增多 ，容易导致药物过量和中毒 四、 肝血流量减少 肝硬化时肝血流量减少的原因 正常人肝血流量为心输出量的1/4，约1.5 L/min 肝血流的75%由门静脉供给，25％来自肝动脉 肝硬化时由于肝外侧枝循环的形成，门静脉血流的50－75％不经肝而进入大循环，导致肝血流量明显减少。 利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示： CLH＝Q×fu×CLint/(Q +fu×CLint) （式1） Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、CLint为内在清除率（intrinsic clearance） CLint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。 定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中游离药物浓度的比值 当fu×CLintQ时，根据式1， CLH＝Q 即药物的肝清除率与肝血流量相等。 符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物（flow－limited drug） 当fu×CLintQ时，根据式1，CLH＝fu×CLint 符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacity－limited drug） 肝代谢活性限速药物，由于CLH＝fu×CLint， 与肝血流量无关 即使在肝硬化时肝血流量减少，肝清除率的变化也不明显 例：肝硬化时肝代谢活性限速药物华法令的肝清除率下降不明显 对于肝血流限速药物，由于CLH＝Q 肝血流量明显减少时肝清除率也随之显著下降 肝血流限速药物利多卡因 五、 首关效应低下和生物利用度增加 导致药物的首关效应低下的原因 1，肝硬化时门静脉回流受阻，肝血流量减少 2，肝内在清除率降低 3，肝摄取比下降 导致生物利用度增加的原因 首关效应低下 肝高摄取药物如拉贝洛尔、利多卡因、普萘洛尔、喷他佐辛等首关效应明显，AUC和生物利用度增加显著 甲苯磺丁脲、茶碱等几乎无首关效应的药物，其AUC和生物利用度变化不明显 常见的有明显首关效应的药物 维拉帕米 尼非地平 氯丙嗪 地尔硫卓 右丙氧芬 喷他佐辛 拉贝洛尔 哌甲酯 异丙肾上腺素 阿司匹林 吗啡 哌唑嗪 利多卡因 硫酸甘油 乙酰氨基酚 哌替啶 米帕明 色甘酸钠 普萘洛尔 氯美噻唑 阿普洛尔 氢化可的松 多塞平 左旋多巴 咪达唑仑 美托洛尔 螺内酯 去甲替林 丙米嗪 甲睾酮 基于药代动力学的改变，肝疾患用药时的注意事项 1.药物的肝清除率下降、 2.蛋白结合降低 3.Cmax和AUC增大 4.药物的血浆半衰期延长 药物在体内蓄积 为了安全有效用药，肝病时应对其剂量进行调整 第二节 肾脏功能异常时人体临床药物代谢动力学 肾脏功能异常影响肾小球滤过率及肾血流量、肾小管分泌以及肾小管重吸收，从而改变药代动力学过程 （一）药物的吸收减少以及生物利用度改变 肾功能障碍 尿毒症 胃炎 消化道管壁水肿 药物的吸收减少 肾功能障碍 肾脏对废物的排泄功能下降 血氨和胃内氨浓度升高 胃内容pH升高