化药注册的技术要求.ppt

化药注册的技术要求 前言 本系列讲稿根据本人在CDE审评经历、经验及参加的CDE各类会议的会议纪要、听课笔记等资料整理而成，为本人对审评、注册认知的体现。 内容 晶型 粒度 杂质 溶出度 化药注册的技术要求 ? 晶型 定义：某一药物的不同结晶形态（晶体），包括溶剂化或水合物（属伪多晶）和无定型 化药注册的技术要求 ? 晶型 晶体：分子在晶胞中具有不同的排列或构象 化药注册的技术要求 晶型 溶剂化物：指晶胞中含有定量或不定量的溶剂。若溶剂是水，则被称为水合物。 无定型：分子的排列没有规则，即不具有可识别的晶胞 化药注册的技术要求 ? 晶型 为什么要进行多晶型研究？ 原料药的多晶型可以有不同的化学和物理特性：如化学反应性、熔点、表观溶解度、溶解速率等 某些情况下，多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性 化药注册的技术要求 ? 晶型 如何进行多晶型研究？ 研究对象：原料药生产、制剂生产过程中或者在原料药和制剂贮藏过程中可能会形成的多晶型 化药注册的技术要求 ? 晶型 如何进行多晶型研究？ 研究关注点： 原料药生产的重结晶步骤：溶剂、结晶温度、结晶时间等 原料药的晶型稳定性研究 化药注册的技术要求 ? 晶型 如何进行多晶型研究？ 研究关注点： 制剂生产步骤：干燥、研磨、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥和压片 制剂贮藏过程中晶型稳定性研究 化药注册的技术要求 ? 晶型 原料药多晶型考察的决策树（ICH Q6A ） 化药注册的技术要求 ? 晶型 制剂（固体制剂或混悬剂）多晶型考察的决策树（ ICH Q6A ） 制剂中测定多晶型较为困难，一般采用与晶型有相关性的性能指标（如溶出度）进行控制 化药注册的技术要求 ? 晶型 案例分析 本品原料药存在4种晶型： 2条生产工艺生产，观测到了2种晶型：晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。 在实验室试验中，将乙醇/水用于成盐步骤时，观察到一种半水合物。 高温晶型Ⅲ可以通过在150℃以上加热无水晶型Ⅰ获得。 化药注册的技术要求 ? 晶型 对3种晶型（晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、半水合物）的特征进行了考察，采用显微镜、X-射线粉末衍射、热分析等。测定了三种晶型的溶解度参数（平衡溶解度和特性溶出速率、熔解热） 化药注册的技术要求 ? 晶型 晶型Ⅰ 化药注册的技术要求 ? 晶型 晶型Ⅱ 化药注册的技术要求 ? 晶型 半水合物 化药注册的技术要求 ? 晶型 研究显示： 晶型Ⅱ比晶型Ⅰ稳定，但能量差异小，具有非常相似的溶解特性。 晶型Ⅰ和晶型Ⅱ可以相互转变，可以共存。 半水合物为热力学上稳定的晶型，与晶型Ⅰ和Ⅱ无关，在约125℃脱水生成一种无定形熔化物 化药注册的技术要求 ? 晶型 评估了晶型Ⅰ转为晶型Ⅱ的条件,优化了结晶的工艺条件;研究证实粉碎（为工艺中步骤）不会产生晶型Ⅱ;稳定性数据显示,在防潮贮存的情况下,固态原料药不出现晶型转换 晶型Ⅰ的生产工艺适合商业化生产,因此开发了生产晶型Ⅰ的原料药工艺 化药注册的技术要求 ? 晶型 批分析显示某些批次原料药中含晶型II高达30%. 研究证实了100%晶型Ⅰ和30%晶型Ⅱ之间的生物等效性。综合考虑原料药的批分析数据和工艺水平，质量标准中原料药的晶型II的限度订为不得过30%。 化药注册的技术要求 ? 晶型 100%晶型Ⅰ和100%晶型Ⅱ制剂的溶出度比对 化药注册的技术要求 ? 晶型 同时研究证实了100%晶型Ⅰ和100%晶型Ⅱ之间的生物等效性，晶型Ⅰ和Ⅱ均适用于开发口服固体剂型 研究显示药物制剂的生产工艺具有耐用性，原料药的晶型改变对其不产生影响。 晶型Ⅱ制剂的稳定性与晶型Ⅰ制剂的稳定性是相当的。 化药注册的技术要求 ? 晶型 晶型Ⅱ制剂的稳定性与晶型Ⅰ制剂的稳定性是相当的。 生物利用度试验显示，甚至当晶型发生完全变化时，对体内行为仍然没有影响。 因此，依据决策树，在药物制剂中没有必要对晶型Ⅱ设定质量标准。 化药注册的技术要求 ? 晶型 案例分析 某原料药生产工艺可以重现性制备晶型A,未发现多晶型;稳定性研究中，检测到了晶型B（二水合物晶体）和晶型C（一水合物）;并在随后对其进行了表征,证实均易溶于水，由于制剂为注射剂，晶型不影响其理化性质。 化药注册的技术要求 ? 晶型 案例分析 对本品进行了广泛的多晶型筛选： 确认有4种多晶型（在小试规模下制得晶型I、IV，在中试规模下制得晶型II、III）；结晶阶段使用的溶剂（乙酸乙酯、异辛烷、甲苯、甲醇和水）中，只有甲苯形成溶剂化物