HLA一DPA13’UTR单核营酸多态与慢性乙型肝炎病毒感染及肝癌的遗传易感性研究-科研立项标书.doc

HLA一DPA13’UTR单核营酸多态与慢性乙型肝炎病毒感染及肝癌的遗传易感性研究 【立项依据】： 人类白细胞抗原(humanleueoeyteantigens，HLA)作为免疫应答的重要基因群，与抗HBV免疫反应及HCC的发生均有着密切的关系。HBV感染已成为重要的全球性公共卫生问题，预计全球1/3的人口感染过HBV。感染HBV后机体会出现不同的疾病转归，大部分可自愈，其中约5%发展为慢性感染，如慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB），肝硬化（liver cirrhosis, LC）及原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）。HBV感染的致病机理较复杂，遗传因素在HBV致病过程中起到了重要的作用，而广泛存在于基因中的基因多态性，即单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）可导致机体对各种慢性损伤的反应具有明显的个体差异，影响疾病的易感和不同的疾病转归。HLA复合体是首次发现的与疾病有明确关系的遗传系统。而HLA与疾病的关联主要取决于其丰富的基因多态性。尤其是HLAll类基因多态性。必威体育精装版的针对日本和泰国人群中的研究已经证实位于HLA一D队1基因3’UTR单核营酸多态rs3077刀G与慢性乙型肝炎有关。尽管HBV持续慢性感染机制、与HCC的关系以及HCC自身发生机制尚未明确，但机体对病原微生物或肿瘤抗原的免疫反应无疑在疾病进展过程中起关键作用。 HLA的主要生物学功能是提呈蛋白质抗原。主要与T细胞免疫有关，由于抗原必须在细胞表面展示，才能被T细胞识别，HLA的作用就是将内源性或外源性抗原以HLA一肤复合物的形式，通过T细胞表面的TCR，传递给CD4+和CDS+T细胞，以激活T细胞产生免疫。同时，它通过影响T细胞在胸腺内的发育而塑造个体的细胞库(与免疫耐受有关)，通过影响对抗原肤的选择性结合和提呈而控制适应性免疫应答。HLAI类分子主要参与内源性抗原的提呈，HLAll类分子主要参与外源性抗原的提呈，但也存在交叉提呈现象。 而HLA与疾病的关联主要取决于其丰富的基因多态性。HLA基因多态性一方面决定了HLA分子所能递呈抗原肤的基序，另一方面影响T细胞对抗原的识别。从而造成不同HLA分子结合和提呈抗原肤能力的差异。使得不同的HLA基因对疾病的易感性不同，对同一抗原的免疫应答强度也不同，进而导致疾病转归不同，使其成为可能影响HBV感染慢性化及HCC发生的主要因素之一，这也是HLA以多态性参与调控对HBv及HCc免疫应答的重要机制。 最近的一篇报道来自Kamatani和其同事[20]实施的一组针对日本和泰国人群的HBV持续感染和基因变异的全基因组关联研究，起始的基因体关联分析比较慢性HBV感染日本病患(共 179位)与健康个体(共934位)，研究中P值最小的的单一核普酸基因多态性(SNPS)，再进一步与607位独立的HBV感染与 1267位对照组个体身上确认，共找出一1个显著与慢性HBv感染有关的sNPS(P值=3.62Xlo一8到1.16xlo一，3)。这11个SNPS都位于或接近HLA一DPAI与HLA一DPBI基因。重新检验以 1300例患者和2100例对照者为研究对象的两项日本和一项泰国队列研究中，进一步确认了与慢性HBV感染有关的两个SNPs，HLA一DPAI基因rs3O77A/G与HLA一DPBI基因rs9277535A/G(复合P值分别为 6.34x10一3，和 2.31x10一38，OR=0.57和0.56)。这两个区域的G等位基因与慢性感染有关，而A等位基因则与保护力有关。研究者推测这些基因可能会导致HLA一DP分子抗原提呈效应从而导致HBv持续感染。2010年8月，Hongxing Zhang等报道了一项中国人群的GWAS研究结果，位于人类染色体1p36.22的KIF1B基因的r点与HBV相关肝癌有关，该位点是否在HBV感染不同结局及药物治疗预后中同样存在相关性。2011年7月，一项来自日本的全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）发现，HLA-DQ基因的SNP位点rs2856718与CHB有关；Vinod Kumar等，报道了一项GWAS研究结果，HLA-DQ基因的SNP位点rs9275572与丙型肝炎病毒相关性肝癌有关，该位点是否与HBV感染同样具有相关性，在中国人群中是否存在这种关联，是否与抗病毒药物治疗预后相关，尚未见相关报道。此外，有实验研究发现了与HBV感染结局相关的差异蛋白-真核肽链释放因子GTP结合亚单位（eRF3b），它是由GSPT2基因编码，它与eRF3a（由GSPT1编码，与eRF3b高度相似，87