第二章 药物化学结构与体内代谢.ppt

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第二章 药物化学结构与体内代谢

; ; ;药物代谢反应对药物活性的影响 由活性药物转化成无活性代谢物 由无活性药物代谢转化成活性代谢物 由活性药物转化成仍有活性的代谢物 由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物 经生物转化改变药物的药理作用;;药物的代谢通常分为两相:第Ⅰ相(phase Ⅰ)生物转化和第Ⅱ相(phase Ⅱ)生物转化。 第Ⅰ相主要是官能团化反应,在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应,在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团,如羟基、羧基、巯基和氨基等。 第Ⅱ相又称为结合反应,将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分,如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽,经共价键结合,生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。 ;第Ⅰ相生物转化是官能团化反应,是在体内多种酶系的催化下,对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。 参与药物体内Ⅰ相生物转化的酶类主要是氧化-还原酶和水解酶。 ; ; 一、细胞色素P450酶系 (cytochrome P450 enzyme system);CYP450主要是通过“活化”分子氧,使其中一个氧原子和有机物分子结合,同时将另一个氧原子还原成水,从而在有机药物的分子中引入氧。 ;;二、还原酶系(reductase);三、过氧化物酶和单加氧酶 (peroxidases and other monooxygenases);单加氧酶中除了CYP450酶系外,还有黄素单加氧酶(flavin monooxygenase,FMO)和多巴胺β-羟化酶(dopamine β-hydroxylase)。 FMO和CYP450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化,但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化,而不发生杂原子的脱烷基化反应。 ;四、水解酶(hydrolases);第Ⅰ相生物转化是指对药物分子进行官能团化的反应,主要发生在药物分子的官能团上,或分子结构中活性较高、位阻较小的部位,包括引入新的官能团及改变原有的官能团。 氧化反应(oxidations) 还原反应(reductions) 脱卤素反应(dehalogenation) 水解反应(hydrolysis) ;;含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主,一般遵照芳环亲电取代反应的原理,供电子取代基能使反应容易进行,生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位;吸电子取代基则削弱反应的进行程度,生成酚羟基的位置在取代基的间位。 和一般芳环的取代反应一样,芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响,通常发生在立体位阻较小的部位。 ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;酰胺类药物也会经历N-氧化代谢。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有这样的反应,得到的是N-羟基化合物;而叔胺的酰胺不进行N-氧化反应。芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样,生成的羟胺中间体会被活化,然后和生物大分子反应,产生细胞毒和致癌的毒性。 ;;;;(3)S-氧化反应:硫醚类药物除发生氧化脱S-烷基代谢外,还会在黄素单加氧酶或CYP450酶的作用下,氧化生成亚砜,亚砜还会被进一步氧化生成砜。 如抗精神失常药硫利达嗪(thioridazine),经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪(mesoridazine),其抗精神失常活性比硫利达嗪高1倍 ;;二、还原反应(reductions) ;2.硝基的还原 芳香族硝基在代谢还原过程中,在CYP450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下,还原生成芳香氨基。还原是一个多步骤过程,其间经历亚硝基、羟基胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程,氧气的存在会抑制还原反应。 ;3.偶氮基的还原 偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似,该反应也是在CYP450酶系、NADPH-CYP450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。还原中,偶氮键先还原生成氢化偶氮键,最后断裂形成两个氨基。 ;三、脱卤素反应(dehalogenation) ;氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。CYP450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇,然后,再消除卤氢酸得到羰基化合物(醛、酮、酰卤和羰酰卤化物)。这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素和一个?-氢原子。偕三卤代烃,如三氯甲烷,比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢,生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体,或水解生成无毒的碳酸和氯离子;或和组织中蛋白质分子反应,产生毒性。 抗生素氯霉素(chloramphenicol)中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯,能对CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生

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