帕金森病的发病机制 2008-06-04课件.ppt

遗传因素—UCH-L1基因 UCH- L1 基因发生点突变使其蛋白产物的氨基酸序列出现改变：异亮氨酸 -93- 蛋氨酸，导致酶的活性降低，引起经泛蛋白 -- 蛋白酶复合体通路的蛋白质清除功能损害 病 理 黑质致密区中含黑色素的神经元严重缺失 细胞浆中出现玻璃样同心形包涵体，称为Lewy小体 小胶质细胞激活，分泌炎性介质 PD Control PD 生化改变 酪氨酸羟化酶减少 多巴脱羧酶减少 黑质纹状体系统DA绝对缺乏 纹状体DA受体敏感度增高 乙酰胆碱相对过剩 乙酰胆碱合成率调低 发病机制 纹状体多巴胺和乙酰胆碱比例失衡，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，导致基底节输出过多，丘脑 - 皮质反馈活动受到过度抑制，其对皮质运动功能的易化作用受到削弱，因此产生相应的运动症状。 explaining 帕金森病的发病机制 协和临床医学院 陈晓春 概 述 帕金森病是中老年人常见的、以锥体外系损害为特征的一种神经变性疾病，俗称震颤麻痹。 临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常为主要特征。 流行病学 发病率 4.5-21.0 / 100 000 / 年 患病率 普通人群 60-300 / 100 000 65岁人群 1-2% 发病的高峰年龄 55-60岁 病 因 年龄老化：促发因素 环境因素：致病因素 遗传因素：决定因素 Age (years) Percent Normal DA Content PD Symptom Threshold (40-50% of DA neuron loss or 80% of striatal DA decline) Calne-Langston 假说: 年龄老化和环境毒素引起DA神经元减少 Age-related decline in DA Environmental Insult 致病因素 — 氧化应激增强 神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氢吡啶（MPTP）通过氧化应激损毁黑质多巴胺（DA）能神经元； 多巴胺的代谢和自主氧化过程中所产生的活性氧基团对DA神经元的损害作用; DA诱导凋亡细胞 TUNEL 染色 超微结构 DNA梯状带 M N 0.15 0.30 0.45 DA诱导凋亡细胞 N 0.15 0.30 0.45 Bcl-2 胞浆细胞 色素C Caspase-3 致病因素 — 氧化应激增强 黑质铁离子浓度增高，铁蛋白含量降低; 黑质部位还原型谷胱甘肽（GSH）降低和脂质过氧化物（LPO）增高； 线粒体功能异常—线粒体呼吸链中 NADH－CoQ 还原酶恬性降低。 致病因素  — 兴奋性氨基酸神经毒性作用 神经突触线粒体内膜上的谷氨酸载体的转运活性明显降低 L - 谷氨酸和天门冬氨酸的线粒体内外交换障碍 致病因素  — 兴奋性氨基酸神经毒性作用 细胞内谷氨酸大量蓄积，N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受体持久性激活 胞内Ca 2+ 增加、 Ca 2+的蛋白酶激活、细胞肿胀变性坏死 决定因素 — 遗传因素 a-synuclein基因 Parkin基因 UCH-L1基因 遗传因素 — a-synuclein基因 1997年意大利 / 希腊的显性遗传PD患者家族发现a-共核蛋白基因的位点突变 突变的基因位点位于染色体4q21-q23（D4S2361与D4S421两个遗传标记之间） (Science 1997;276:2045-2047) 遗传因素 — a-synuclein基因 a-共核蛋白是一种由140个氨基酸组成的主要的神经元蛋白质 a-共核蛋白可能与突触的可塑性、多巴胺囊泡释放的调节有关 基因的位点突变造成氨基酸序列的改变：丙氨酸-53-苏氨酸，丙氨酸-30-脯氨酸 异常的a-共核蛋白易发生聚集，使神经元内泛蛋白 -- 蛋白酶复合体功能损害 遗传因素 — Parkin基因 Parkin基因突变首先在日本青少年起病的隐性遗传的PD患者家族中发现 突变的基因位点位于染色体6q25.2-q27 （Nature 1998;392: 605-608) 遗传因素 — Parkin基因 Parkin是一种由465个氨基酸组成的蛋白质，C 断的两个指环状结构域具有 E3 泛蛋白的配体功能，基因突变可使其功能丧失，引起底物蛋白质的累积 遗传因素—UCH-L1基因 UCH-L1是一种酶，属于泛蛋白C段水解酶家族 突变的基因位点位于染色体4p14-15.1 (Nature 1998;395:451-452) * * explaining