神经药理学2010课件.ppt

抗中枢退行性疾病药物的研究进展The Progress in Drugs Usedin the Treatment of the Degenerative Diseases in Central Nervous System ;中枢退行性疾病：指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。 主要包括： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis);第一节 抗帕金森病药研究进展;一、帕金森病相关因素;;;3．毒物接触、职业、生活环境;3．2 工业职业暴露或接触重金属　 大量的“工业三废”的产生危害了人类的身心健康，研究发现部分暴露于某一环境中的劳动者易患PD。 ①铁：铁通过促进氧自由基生成和加速神经元的变性坏死而具有神经毒性作用； ②锰：锰对神经的毒性机制尚不清楚, 可能与体内自由基的产生有关； ③其他工业环境：木材防腐剂、有机溶剂、废气和一氧化碳可能是PD 的危险因素。合成树脂、钢筋、水泥、采石场附近、接触工业毒物是PD 的危险因素。;3．3 其他职业 在美国的一项研究表明农业劳作增加PD 患病的危险性，服务业降低患PD 的危险性。从事科教卫生和在军队、政府部门工作的人员患PD 的危险性较高, 而从事一般家务劳动的人员较低。;4．个人生活习惯;4．2 饮茶对PD的影响 研究发现绿茶或其主要成分儿茶素没食酸盐( EGCG) 中含的茶多酚具有抗氧化、清除自由基、抑制1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)等作用。;二、帕金森病病因学研究进展 根据发病原因可分为： 帕金森病：原发性疾病，主要是基底神经节的黑质进行性变性引起. 帕金森综合征：继发性疾病，继发于脑动脉硬化、脑炎、化学和药物中毒等. ; 正常时两者处于动态平衡状态，参与调节机体的运动机能。 多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起抑制作用。 胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴奋作用。;假说1:黑质-纹状体DA缺失学说 黑质DA能神经元变性 纹状体内DA递质减少 黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减退，胆碱能神经功能相对占优势 出现肌张力增高症状。 1. 死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著减少，只有正常人的5-10%。 2. 多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹症状。 3. 破坏黑质纹状体DA能神经元的毒素MPTP和长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤麻痹，诱发帕金森综合症。;假说2：自由基学说;治疗策略：;三、帕金森病药物治疗研究进展;用药目的： 恢复DA能和胆碱能神经系统功能的平衡状态 治疗原则 轻症: 抗胆碱药和MAO-B抑制药 重症: L-dopa, 无效者用DA-R激动药 ;（二）、临床用药;口服给药 ①约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被AADC（L-芳香族氨基酸脱羧酶）转化成DA，补充纹状体内DA的不足，产生治疗PD的作用。 ②其余绝大多数的左旋多巴被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。 ③若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应;疗效评价; 治疗效果: 如口服4-6g/日， 疗程超过3个月,50%患者可获得较好的疗效。 疗程1年以上,75% 患者可获得较好的疗效, 服药6年后,只有25%的患者仍获良好效果。 ;不良反应 胃肠道反应： DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2－R有关。多潘立酮 心血管反应：直立性低血压，心律失常： DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放， DA作用于动脉壁DA-R，舒张作用。 DA作用于心脏β－R， 用相应的阻断剂有效。;长期反应： 运动过多症：手足、躯体、舌不自主运动，服用2年以上者，发生率：90％ 可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。 症状波动：服用3－5年后，40－80％出现症状波动：“开－关反应”。可用L-DA／AADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治。 精神障碍：10－15％出现精神错乱，梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。;2. 卡比多巴: carbidopa 不能透过血脑屏障，通过抑制外周AADC，减少外周DA合成, 从而增强L-Dopa疗效，减轻其用量。 心宁美：卡比多巴 ＋ L-Dopa 1:4或10 同类药：苄丝肼，sen