第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药课件.ppt

* * 第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药 概述 指一组因中枢神经元退行变性而引起的慢性进行性神经系统疾病。 主要包括： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis) 第一节 抗帕金森病药 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻痹（paralysis agitants）,是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。 1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日” 。 分类 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、 脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。 发病机制 目前认为，病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路,最终导致多巴胺能和胆碱能神经系统功能失调有关。 丘脑 第三脑室 尾核 侧脑室 黑质 苍白球 壳核 黑质—纹状体多 巴胺能神经通路 纹 状 体 —多巴胺能神经通路— 黑质 多巴胺能神经 纹状体 脊髓前角运动神经元 尾核 胆碱 能神经 壳核 （+） 脊髓前角运动神经元 黑质病变 多巴胺合成 多巴胺能神经功能 胆碱能神经功能相对 帕金森病运动障碍 (-) 根据以上发病机制，提出PD治疗思路 增强中枢DA神经功能 阻断中枢胆碱受体 除此以外，自由基清除剂，DA受体选择性激动药，干细胞移植、基因干预也在探索中。 治疗帕金森病 1、中枢拟多巴胺类药:左旋多巴、卡比多巴、溴隐亭、金刚烷胺。 2、中枢性抗胆碱药:苯海索 (安坦)、苯扎托品。 药物分类 一、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质，酪氨酸→L-多巴→DA。 体内过程 口服易吸收，T1/2 1-3小时。 约1%透过血脑屏障进入中枢，被AADC转化成DA，补充纹状体内DA不足，治疗PD。 其余被外周多巴脱羧酶脱羧，变为DA，不能进入血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。 若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。 药理作用及应用 1.抗帕金森病 用药早期：80%病人明显改善，其中20%恢复近正常。 用药后期；疗效↓，3-5y无效。 特点 （1）作用缓慢，2-3w改善症状，1-6M最大疗效。 （2）轻症、年轻患者疗效好；重症、老年疗效差。 （3）对僵直、运动困难疗效好，肌震颤效差。 （4）对抗精神病药引起PD的无效。 （5）联合用药：L-dopa + carbidopa 或苄丝肼（1：10/4）显著提高疗效，减少 L-dopa用量。 2.治疗肝昏迷 食物中芳香族氨基酸 脱羧酶 酪胺和苯乙胺 肝中MAO 清除 肠菌 肝功能 血浓度 脑组织 羟化酶 苯乙醇胺羟苯乙胺 拟去甲肾上腺素等递质 神经传导障碍 肝昏迷 左旋多巴 去甲肾上腺素 改善神经传导 脑内转变 不良反应 一.早期反应 1. 胃肠道反应：偶见溃疡出血或穿孔。 2. 心血管反应：体位低压、心动过速、心率失常。 二.长期反应 1. 运动过多症：如咬牙、吐舌、做怪相及舞蹈样动作，可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗 。 2.症状波动：少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为活动正常（开），突然出现严重的PD症状（关），可使用L-DOPA/AADC、DA激动剂、司来吉兰。 3.精神障碍：其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。停药，用氯氮平治疗。 药物相互作用 1.维生素B6：多巴脱羧酶辅基 外周副作用 2.抗精神病药： 对抗左旋多巴作用 （二）左旋多巴增效药 1.氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药 卡比多巴（carbidopa ,洛得新） （1）不通过血脑屏障，在外周抑制AADC，使更多L-DOPA 进入中枢（减少75%用药量）。 （2）本身无抗PD作用，增强L-DOPA作用，减少不良反应。 （3）与L-DOPA（1:4/10）复方（心宁美）——PD治疗。 苄丝肼（benserazide，色丝肼） 与L-DOPA （1:4） 复方（美多巴） 2.单胺氧化酶-B抑制药（MAO-B抑制药） 司来吉兰（selegiline） 特点： （1）迅速进入中枢，低剂量选择性抑制MAO-B，降低DA代谢, 对肠道MAO-A无影响。 （2）合用L-DOPA，减少L-DOPA用量，减少外周副反应，有利消除“开-关反应”。 （3）神经保护剂，抑制黑质