时辰药理学及临床合理用药.ppt

人骨髓细胞的DNA合成在8-20时最多，0一4时最少。 人的直肠上皮细胞DNA合成在白天较多，夜间较少。 * * * * 时辰药理学及临床合理用药 张艳美 * 吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00时给药镇痛作用最强。 赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药，疗效可持续15～17h，而19：00时给药则只能维持6～8h。 给药时间与疗效有密切关系。 * 度冷丁 早晨6：00时肌注，比晚上18：00时～23：00时肌注的药物吸收率高出3.5倍。 6：00时肌注药物的半衰期为6.46h±1.97h、总清除率为605±236ml/min。 18:00时～23:00时肌注药物的半衰期为3.46h±0.8h、总清除率为1029±226ml/min。 药物动力学也随“生物节律”发生周期性变化。 * 青霉素皮试每日节律为，阳性反应率在7：00时～11：00时最低，23：00时最高。 糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00时左右，若此时给于最低用量，可获得满意的疗效。 心脏病人对强心苷的敏感性以4：00时为最高，比其他时用药高出40倍。 药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。 * 时辰药理学 时辰药理学（chronopharmacology，时间药理学）：是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学。 研究内容 时辰药动学：研究机体的生物节律对药物作用或药物体内过程的影响 时辰药效学：研究药物在机体生物节律的影响下对机体作用 * 口服药物→ 药物临床效果： * 有形制剂(如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶液的过程(药剂学相)。 成为溶液状态的药物吸收人血，分布到作用部位的过程(药动学相)。 到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程(药效学相)。 药理作用出现后，与其他各习素相互影响，产生临床效果的过程(药物治疗学相)。 * 机体节律性对药代动力学的影响 * 机体节律性对药物吸收的影响 一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。 茶碱 阿米替林 * 机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响 血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效也有可能产生昼夜节律性。 地西泮 口服给药 静脉注射给药 * 机体节律性对药物代谢的影响 动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。 环己巴比妥(依维本)引起的睡眠持续时间在肝脏代谢酶活性最低的时间段最长，酶活性最高时间段最短，与人睡眠持续时间和药物动态结果相一致。 * 机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿的pH有昼夜节律性。 水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。 庆大霉素的排泄也存在昼夜节律。 * 机体节律性对反复给药时药物动态的影响 一次给药时机体节律性对药物动态产生的影响在反复给药、血药浓度已达坪时同样表现出来。 例：丙戊酸钠 * 机体节律性对药效学的影响 机体节律性不只对药动学方面有影响，对药物的效果、毒性也有影响 HMG-CoA还原酶抑制剂 茶碱 * 时辰药理学的临床应用 时间治疗(chronotherapy):是指在实际药物治疗中应用时辰药理学的知识来提高疗效，减少不良反应的治疗方法。这个研究领域叫时间治疗学（chronotherapeutics）。 近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重要的临床意义。 糖皮质激素 在血浆中皮质激素的自然峰值时(早晨7～8时)一次给药对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的影响比通常的平均分为3～4次的给药方法轻得多。 如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放。而使其在第二天仍处于很低的水平。 如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续2d，至第三个周期方能恢复正常节律。 糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。 胰岛素的降血糖作用，对于正常人或糖尿病人来说，上午10时降血糖作用较下午强。 尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且其作用增强的程度较胰岛素更大。 胰岛素 * 人的血压在24h内起伏不定，呈“二高一低”的状态波动。即上午9一10时，下午16-19时最高，从晚上18时起呈缓慢下降趋势，至次日凌晨2一3时最低。 一般降压药的作用是在服药后0.5h 出现，2-3h达峰。 高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改为上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血压波动的两个高峰期同步化，产生最好的降压效应。 心血管药物 * 心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药