马兜铃酸肾病的研究进展.doc

马兜铃酸肾病的研究进展 谌贻璞 卫生部中日友好医院肾内科 一、概述 含马兜铃酸(aristolochic acid, AA)的中草药可引起肾损害。急性肾衰竭（ARF）病例是国内吴松寒1964年最先报道，由服大剂量木通煎剂引起；慢性进行性肾衰竭病例却为比利时学者Vanherweghem 等1993年最早报告，是服含广防己的减肥药造成。国外常将此病称为“中草药肾病”，该命名显然不妥，国内学者建议将其称为“马兜铃酸肾病”(aristolochic acid nephropathy，AAN)，我们赞成这一命名。 含AA的中药很多，包括关木通、广防己、青木香、天仙藤、马兜铃、寻骨风、朱砂莲等10余种。在我院病例中，急性AAN主要是服大剂量关木通煎剂引起，而慢性AAN及肾小管功能障碍型AAN则主要由服含关木通、广防己或青木香的中成药致成，其中最主要的中成药是龙胆泻肝丸，可能与其应用广泛相关。我们已对我院观察到的致病中药饮片及中成药中AA含量进行了检测，详见表1。 表1 有关中药饮片及中成药中马兜铃酸含量的检测 制剂 生产厂家 规格 AA含量* 关木通饮片 北京同仁堂饮片厂 6.230 H号（冲剂） 深圳市皮肤病防治研究所 未标明 0.599 冠心苏合胶囊 天津市第五中药厂 0.35g/粒 0.480 分清止淋丸 北京中药二厂 18g/袋 0.337 龙胆泻肝丸 北京中药二厂 6g/袋 0.219 妇科分清丸 内蒙古五原中药厂 9g/袋 0.219 复方珍珠暗疮片 沈阳东新药业有限公司 0.3g/片 0.138 耳聋丸 唐山药业集团唐山市第三制药厂 7g/丸 0.121 排石颗粒（冲剂） 南昌济生制药厂 20g/袋 0.030 注 * 为每g制剂中的马兜铃酸mg含量( mg/g) 二、临床及病理表现 根据AAN的临床及病理表现，我们认为此病至少能分为如下三型： 1. 急性马兜铃酸肾病 急性AAN常在短期（甚至一次）大量服用含AA中药后发生。临床表现主要为少尿或非少尿性ARF, 可伴肾性糖尿。而且，还常有肾外表现，如消化道症状恶心、呕吐，血液系统表现贫血、血小板减少，肝功能损害及神经系统异常（视听力障碍、震颤）等。 急性AAN的病理表现为急性肾小管坏死。光镜：肾小管上皮细胞重度变性、坏死、崩解，部分肾小管仅残留裸露基底膜，肾间质水肿，偶有少量淋巴及单核细胞散在浸润，肾小球无明显病变，小动脉内皮细胞肿胀。免疫荧光：阴性。电镜：肾小管上皮细胞微绒毛脱落，线粒体肿胀及线粒体嵴消失，部分细胞器崩解，基底膜裸露，肾间质水肿，肾小球基本正常。 除上述表现外，我们还见到部分病人临床上有大量蛋白尿及低蛋白血症，病理检查光镜下肾小球轻度系膜增生，电镜见脏层上皮细胞足突部分融合，所以，这些病人很可能同时伴发了肾小球病变，甚值今后深入研究。 2. 慢性马兜铃酸肾病 患者多在持续或间断小量服用含AA药物后出现症状，主要为慢性肾小管-间质肾病表现。尿化验呈肾性糖尿及轻度蛋白尿，低比重及低渗透压尿，肾功能呈进行性损害，但进展速度不一，部分患者进展快，半至1年进入终末肾衰竭，部分患者隐袭进展，10余年才达尿毒症。常伴贫血（贫血出现较早）及轻、中度高血压。B超常发现肾脏缩小，且双肾大小可不对称（长径相差1cm以上）。 慢性AAN的主要病理表现为分布不均一的寡细胞性肾间质纤维化。光镜：肾间质呈多灶或大片状纤维化，偶有少量散在或小灶状淋巴及单核细胞浸润，肾小管呈多灶状或大片状萎缩或消失，肾小球无明显病变或呈缺血性基底膜皱缩及硬化，小动脉管壁增厚，管腔狭窄。免疫荧光：阴性。电镜：肾间质病变区有大量束状胶原纤维，肾小管基底膜增厚、分层，部分肾小球基底膜缺血性皱缩、硬化。 值得注意的是，长期服含AA药物可并发泌尿系癌症。我科50 例慢性AAN患者中，已确诊2例膀胱移行上皮细胞癌（经手术病理证实）及1例肾盂癌（逆行肾盂造影证实）。慢性AAN患者若出现明显的均一红细胞血尿，即应高度怀疑泌尿系癌症，而行相应检查。 3．肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病 患者常于间断小量服含AA药物后数月出现症状，主要表现为肾小管酸中毒和（或）Fanconi综合征，同时伴肾小管浓缩功能障碍，而血清肌酐及尿素氮基本正常。 此型AAN病理改变轻，主要为肾小管变性及萎缩。光镜：肾小管上皮细胞变性，部分崩解脱落，部分萎缩和管腔扩张，肾间质无明显病变，有时可见轻度水肿或轻度灶状纤维化，肾小球正常，小动脉内皮细胞肿胀。免疫荧光：阴性。电镜：肾小管刷状缘部分脱落，上皮细胞线粒体肿胀，部分细胞器崩解及脱落，肾小球基本正常。 上面三型AAN的表现可有一定重叠，如少数急性或慢性AAN病人能伴随出现肾小管酸中毒；另外，此三型AAN间也存在一定转换，最常见者为重症急性AAN向慢