化药残留溶剂指导原则.doc

指导原则编号： 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则 （第二稿） 二OO四年三月一日 目录 概述 一、有机残留溶剂的确定 （一）、通则 （二）、确定进行残留量研究的有机溶剂时需要考虑的问题 1、原料药制备工艺 2、制剂及其临床应用特点 （三）、残留溶剂分类及研究原则 1、第一类溶剂 2、第二类溶剂 3、第三类溶剂 4、第四类溶剂 二．研究方法的建立及方法学验证 （一）、研究方法的建立 1．GC法 2.其他检测方法8 （二）方法学验证 1．专属性 2. 检测限 3. 定量限 4. 线性 5. 准确度 6. 耐用性 三、研究结果的分析及质量标准的制定 （一）、有机溶剂残留量表示方法 1、允许日接触量 2、浓度限制 3．两种表示方法的比较 （二）、制定质量标准的一般原则及阶段性要求 1、第一类溶剂 2、第二类溶剂 3、第三类溶剂 四．需要关注的几个问题 （一）、附录中无限度规定和未收载的有机溶 （二）、未知有机挥发物 （三）、多种有机溶剂综合影响 （四）、中间体的有机溶剂残留量 （五）、制剂工艺对制剂有机溶剂残留的影响 （六）、辅料有机溶剂残留的研究及对制剂的影响 [附录] [参考文献] [起草说明] [著者]? [概述] 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害，因此，为保障药物的用药安全，控制产品质量，需要进行有机溶剂残留量的研究和控制。 本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的有机溶剂残留量研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）25版、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)2002年版、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)2003年版、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, CP)2000年版相关内容的基础上，以药物研究开发本身的规律为出发点，同时结合我国药物研发的特点，通过分析、研究有机溶剂残留问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系，总结形成的对有机溶剂残留问题的一般认识，希望可以帮助药物研发者科学合理的进行有机溶剂残留方面的研究，也为药物评价者提供一些指导。 本指导原则主要讨论原料药的有机溶剂残留问题，通过对原料药的讨论，探讨和总结药物研究过程中对有机溶剂残留问题的一般性原则；同时建议药物研发者关注制剂和辅料的有机溶剂残留问题。考虑到药物研究开发的阶段性，本指导原则适用于药物研发的整个过程。一、有机残留溶剂的确定（一）、通则 从理论上讲，药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的研究。但是，药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分析，提出科学合理的依据，有选择性的对某些溶剂进行残留量研究，并根据研究结果制定质量标准，这样，既可以合理有效的控制产品质量，又有利于降低药物研究的成本，避免不必要的浪费，也是可行的。因此，药物研发者在进行有机溶剂残留量研究之前，需要首先对药物中可能存在的残留溶剂进行分析，以确定何种溶剂是需要进行残留量的检测和控制。 （二）、确定进行残留量研究的有机溶剂时需要考虑的问题 药物中有机残留溶剂与制备工艺密切相关，同时也需要结合制剂及其临床应用特点来考虑如何对可能残留的溶剂进行研究。 1、原料药制备工艺 原料药制备工艺中可能涉及的溶剂主要有三种来源：合成原料或反应溶剂、反应副产物、合成原料或其它溶剂引入。其中作为合成原料或反应溶剂是最常见的残留溶剂来源，本部分主要对此进行讨论影响终产物中残留溶剂水平的因素较多，主要有：合成路线的长短，有机溶剂在其中使用的步骤，后续步骤中使用的有机溶剂对之前使用的溶剂的影响，中间体的纯化方法、干燥条件，粗品精制方法和条件等等。 1．1 合成路线 由于有机化学反应及后处理工艺的复杂性，对于在得到终产物之前的第几步工艺中使用的溶剂可能在终产物中残留是不可能有一般性的定论的。但是，一般来说，后面几步中使用的溶剂的残留可能性较大，因此，对于较长路线的工艺，尤其需要关注后几步所使用的各类溶剂。 1．2 后续溶剂的影响 后续使用的溶剂对此前使用溶剂的影响是非常