第三章 化学结构与药物代谢 一.ppt

第三章 化学结构与药物代谢 Chemical Structure and Metabolism 第一节 概 述 对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质(Xenobiotics)。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。 第二节 药物代谢的酶(Enzymes for Drug Metabolism) 一、细胞色素P—450酶系 二、还原酶系 三、过氧化物酶和其它单加氧酶 四、 水解酶 第三节 第Ⅰ相的生物转化 PhaseⅠBiotransformation 一、氧化反应 (一)芳环及碳—碳不饱和键的氧化 2．含烯烃和炔烃药物的代谢 (二)饱和碳原子的氧化 2．和sp2碳原子相邻碳原子的氧化 3．其它结构类型碳原子的氧化 (三)含氮化合物的氧化 1．N—脱烷基化和脱胺反应 2．N—氧化反应 含有烷烃侧链的环状化合物氧化时和碳链化合物相同。 烷烃化合物除了ω—和ω—1氧化外，还会在有支链的碳康子上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥(Amobarbital，3—18)的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。 饱和的脂环容易发生氧化生成羟基化合物，如四氢萘的氧化主要是发生在脂肪环上，而不是在芳香环上。 取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3及C4上氧化生成羟基化合物,并有顺、反式立体异构体。如降血糖药醋磺己脲(Acetohexamide，3—19)。 当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的α碳原子、芳环的苄位碳原子及双键的α碳原子，由于受到sp2碳原子的作用使其反应活性增强，在CYP—450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。 处于羰基α位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮(安定)(Diazepam，3—20)，经代谢后生成替马西泮(羟基安定)(Temazepam)。 处于芳环和芳杂环的苄位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮。如降血糖药物甲苯磺丁脲(Tolbutamide，3—21)的代谢，先生成苄醇，最后形成羧酸。 睾酮(Testosterone，3—25)在体内经不同的CYP—450酶的催化氧化，可分别生成6—羟基睾酮(3—26)和6,7—脱氢睾酮(3—27)。 氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的，因而有一定的立体选择性。如β-受体阻滞剂的抗高血压药物美他洛尔(Metoprolol，3—28)，在氧化代谢时生成二个对映异构体(3—29a)(1’R)和(3—29b)(1’S)，其中(1’R)异构体比(1’S)异构体多。此外，1’R和1’S异构体的比例取决于2位的立体化学。2R—美他洛尔代谢产物的比为(1’R，2R)／(1’S，2R)=9.4，而2S—美他洛尔代谢产物的比为(1’R，2S)／(1’S，2S)=26。由此可见美他洛尔中甲氧乙基侧链的代谢受到苯环对位取代基的影响。 非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻的碳原子上发生氧化，先生成羟基化合物，再进一步氧化可生成羰基化合物。如苯甲吗啉（Phenmetrazine，3—30）氧化代谢后生成酰胺类化合物(3—31)；生成的羟基化合物也会进一步分解生成脱烷基化产物，这部分内容将在含氮、含氧、含硫化合物的氧化代谢中介绍。 烷基氰化合物在CYP-450的作用下，经氧化代谢后会生成具有毒性的氰化物。氧化部位在氰基的α-缺电子的碳原子上，形成不稳定的氰醇，该化合物不稳定易分解生成氰化物和醛。小分子烷烃氰化合物的毒性大小为： 含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上发生N—脱烷基化和脱氮反应，另一是发生N—氧化反应。 N—脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的两个不同方面，本质上都是碳—氮键的断裂，条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子(即α—氢原子)，该α—氢原子被氧化成羟基，生成的α—羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。该反应是(见图3—1)在CYP—450酶的作用下，在氮原子和α-碳原子上发生电子转移所致。胺类药物的N—脱烷基代谢是这类药物的主要的和重要的代谢途径之一。叔胺和仲胺氧化代谢后产生