氧化应激与缺血性脑血管疾病.ppt

氧化应激与缺血性脑血管疾病 聂志余 上海同济大学附属同济医院 缺血性脑血管疾病年发生率不断上升 动脉粥样硬化占所有卒中60% 动脉粥样硬化—缺血性脑血管病主要原因 缺血性血管疾病降脂治疗临床循证众多 常规治疗结果难以令人满意 降脂达标患者中仍有70%发生血管事件——剩留血管风险 传统风险因素并不能完全解释超出的风险，而其他的非传统风险因素可能发挥了更重要的作用! 非传统风险因素揭示心血管风险未解之谜 慢性炎症 氧化应激 氧化应激：机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起的细胞毒性，从而导致组织损伤的过程。 氧化应激的检测指标 氧化低密度脂蛋白（ox-LDL） 磷脂酶A2（PLA2） 髓过氧化物酶（MPO） 丙二醛（MDA） 过氧化氢脂质 F(2)-异前列烷 ox-LDL与颈动脉粥样硬化正相关 276.6 ox-LDL是血管事件的预测因子 易损斑块的破裂导致心脑血管事件 导致斑块破裂的因素 ox-LDL与传统风险因素正相关 ? MMPs是由巨噬细胞、平滑肌细胞、泡沫细胞、单核细胞等产生的一个含锌的酶家族，目前发现有23个成员 ? 功能:特异性与细胞外基质相结合，降解细胞外基质（如斑块纤维帽） ? 分类:胶原酶(CollagenASes) MMP1基质溶解素(Stromelysins) MMP明胶酶(GelatinASes) MMP2, MMP9膜性酶(Membrane type MMP) MT-MMP1 MMPs是调节基质代谢与斑块纤维帽稳定性的关键因素 易损斑块中MMPs明显升高 MMP水平和活性主要受4个因素的调控 ox-LDL诱导MMPs的表达 将人冠状动脉内皮细胞分别与浓度分别为10，20，40和80 ug/ml的ox-LDL共同孵育24小时，检测MMP1和MMP3蛋白表达的变化。结论：ox-LDL诱导人冠状动脉内皮细胞MMPs的表达，并呈浓度依赖性。 ox-LDL诱导TNF-α、IL-1的表达与释放 TNF-α，IL-1诱导MMP表达，促进MMP激活 氧化应激是调控MMPs的主要因素 氧化应激指标PLA2、炎症指标hs-CRP 与卒中复发及死亡事件密切相关 氧化应激与动脉粥样硬化疾病进展 or 逆转 氧化应激贯穿动脉粥样硬化全程 氧化应激是缺血性脑血管疾病病因干预重要靶点 普罗布考显著增加斑块回声强度，稳定斑块 总 结 氧化应激是动脉粥样硬化形成的主要机制 氧化应激与缺血性脑血管病事件密切相关 氧化应激是缺血性血管疾病临床干预重要靶点 抗氧化应激药物之乐?对缺血性脑血管病防治具有显著临床意义 之乐?与他汀、抗血小板药联用（PAS），临床获益更为显著 * * * FAST研究纳入246例无症状高胆固醇血症患者,将其随机分为饮食控制组、普伐他汀组、之乐组。 * * * * 心血管事件发生率比较： A+S组再入院率、心绞痛再发率、心肌梗死发生率、病死率分别为：21例（11.4％）、28例（13.7％）、4例（2.1％）、2例（0.9％）。PAS组再入院率、心绞痛再发率、心肌梗死发生率、病死率明显下降，分别为6例（3.4％）、13例（7.5％）、1例（0.9％）、0例，（P＜0.05）。 说明PAS联合治疗显著降低心血管事件再发率。 体外试验中，将单核-巨噬细胞和平滑肌细胞与极高浓度LDL血浆共同培养，并不能诱导胆固醇在巨噬细胞内积聚进而形成泡沫细胞。 LDL-R受细胞内胆固醇含量的负反馈调节。LDL和LDL-R结合后,内吞进入巨噬细胞胞浆,与溶酶体结合后,在溶酶体酶的作用下,LDL中的蛋白质降解为氨基酸,而胆固醇酯水解为游离胆固醇和脂肪酸。但是,当细胞内胆固醇的含量饱和时,便会反馈性调节细胞表面的LDL-R的数量减少,功能下调。所以LDL经这一途径代谢只是一个生理过程,并不会引起胆固醇在巨噬细胞内堆积。 美国心血管学会执行主席、哈佛医学院著名的心血管专家彼德.里皮（Peter Libby）教授，就上述两个问题精辟地指出了其发生的根本原因： 大量体内、体外试验证据显示：动脉粥样硬化的发生与原型LDL(Native LDL)通过巨噬细胞低密度脂蛋白受体(LDL-R)的摄取无明显相关关系，相反与氧化修饰LDL(ox-LDL)通过清道夫受体(SR-A)途径的摄取呈明显正相关。再次阐明了动脉粥样硬化脂质氧化学说的重要性。 由于氧自由基的半衰期很短，难以测定。所以用一些指标来代替。在目前比较公认的氧化应激指标有氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、磷脂酶A2（PLA2）、髓过氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA） Background—Oxidized LDL (oxLDL) is thought to