第五章 中试放大与生产工艺.ppt

第五章 中试放大与生产工艺规程 制药工艺研究：实验室研究、中试放大以及工业化生产三个阶段(中试放大不能忽略) 中试放大：将小试实验的规模放大50-100倍 第一节 实验室研究与工业化生产的区别 1. 实验室研究阶段 本阶段的任务是通过实验找出科学合理的合成路线和最佳的反应条件，为放大研究提供技术资料。 2. 中试放大阶段 ▲为什么要进行中试放大 G.E.Davis(第一部《化学工程手册》的作者)指出：“在实验室中几克物料的小实验，对于指导大型工厂的建设工作并没有什么作用。但用数公斤物料进行的试验，则无疑可提供大型工厂需要的全部数据。” 可见，工业化设计工作要在一定规模的完整试验基础上才能进行。 确定工艺路结后，每步化学合成反应或生物合成反应一般不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。这是因为： ▲中试放大的目的 中试时采用金属或玻璃制造的小型工业器械，应用工业级原料，按照实验室最佳工艺条件，通过一系列的实验研究之后，验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，设法解决“小样放大”时遇到的各种工艺问题，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。 新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2~10kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。 3.工业化生产阶段 设计、建厂、设备安装完成以后，进入试车阶段，如果一切顺利的话，即可进行正式生产。 正式生产后，工艺研究还需要继续进行，这是因为： ▲生产工艺上会继续发生许多以前没有发现的问题； ▲中间体和产品质量要求不断提高； ▲随着原材料和新工艺的发展、新技术的发展，常常迫使车间采用新原料、新工艺设备，于是要求重新研究工艺过程和反应条件； ▲副产品和三废的回收、综合利用及处理问题在中试阶段不可能全部解决。 第二节 放大试验的基本概念和方法 中试放大的方法有逐级经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。 1.相关概念 ⑴放大系数： 在放大过程中，称放大后的试验(或生产)规模与放大前规模之比为放大系数。 ⑵放大现象：由于未充分认识放大规律，因过程规模变大造成指标不能重复的现象，称为放大现象。 ⑶放大效应 ①多指放大后反应状况的恶化、转化率下降、选择性下降，造成收率下降或产品质量劣化的现象—负放大效应。 ②放大中较好地解决了小型实验中不易解决的诸如计量、传热、搅拌等现象，少数场合也可使反应得到改善—正放大效应。 2、逐级经验放大 ⑴ 定义—放大过程中缺乏依据时，只能依靠小规模试验成的方法和实测数据，加上开发者的经验，不断适当加大试验规模，修正前一次试验参数，摸索化学反应过程和化学反应器的特征，这种放大方法，称为逐级经验放大。 在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用逐级经验放大法，也是化工研究中的主要方法。 ⑵ 优缺点 优点：每次放大均建立在实验基础上，可靠程度高。 缺点：缺乏理论指导，对放大过程中存在的问题很难提出解决方法；因放大系数不能太高。开发周期长；对同一过程，每次放大都要建立装置，开发成本高。 3. 相似放大法 ⑴ 相似放大法—主要应用相似理论，即放大后体系与原体第之间的存在一定的相似性进行放大。 ⑵相似理论 几何相似：几何相似要求两个大小不同体系的对应尺寸具有比例性。 运动相似：运动相似要求具有时间的比例性，即在几何相似的两体系中，各对应点的运动速率相同。 动力相似：动力相似要求具有力的比例性，即在几何相似的两体系中，各对应点承受的作用力相同。 热相似：热相似要求在几何相似的两体系间，各对应点的温度相同。 化学相似：化学相似要求在几何相似的两体系间，各对应点的各种化学物质的浓度相同。 应当指出，两体系无法做到都对应相似，实际上连取最基本的几何相似都难以完全实现，例对于园柱形设备相似问题，将其高和直径都放大10倍，但其表面积和体积并不是10倍之关系。 一般来说