药品生产验证指南 第五篇 原料药的生产验证.docx

第五篇原料药的生产验证1第一章无菌原料药生产工艺的验证1第一节概述1第二节验证项目2第三节不溶性微粒控制16第四节产品均一性的验证17第二章非无菌原料药生产验证23第一节概述23第二节验证总计划24第三节设备验证25第四节工艺验证29第五节清洁验证35第三章无菌制剂用的非无菌原料药的生产验证38第一节概述38第二节非无菌原料药附加验证要求39第五篇原料药的生产验证第一章无菌原料药生产工艺的验证第一节概述一般说来，无菌原料药的生产通常是把原料药生产过程中最后产品的精制过程与原料药的无菌化过程结合在一起，作为生产工艺上的一步单元操作来完成。所以对无菌原料药生产工艺的验证通常包括两方面的内容：对药品的精制工艺的验证及对原料药品由非无菌状态转化为无菌状态的全过程的验证。药品的精制工艺条件是药品生产研制开发阶段的一个重要研究内容。在工业化生产时，一般只需要保证达到在工艺开发研制过程中所确定的工艺条件，即温度、压力、滴加速度、搅拌速度、反应时间(结晶时间)、喷雾干燥(干燥)条件等，就可以使产品达到其质量标准中规定的理化特性，因此在生产工艺的验证中，对设备描述、设备安装质量确认、设备操作性能确认和工艺条件下的操作性能确认是十分重要的。而对工艺的验证多采用同步验证的方法，即在做工艺条件下的设备操作性能确认时候，在水和溶媒试车时已证明了所有设备完全可以达到所要求的工艺条件之后，无需进行模拟生产，即可直接投产。但在前三批的生产时，应增加工艺控制点，并加大工艺监控样品的取样频次，最后对产品进行全面的分析，将所有数据文件化，作为同步验证的文件。对生产工艺的再验证，则采取回顾性验证的办法，即整理以往生产的有关数据，使之按验证的要求文件化。对生产工艺的验证，不管是同步验证或回顾性验证，其验证文件所要求的格式与其他验证是一致的，通常包括验证报告、验证纲要、工艺流程、生产指令、药品规格、质量数据及稳定性数据。但因各种药品的生产工艺条件不同，所以极难采用统一的标准。故本文只就其经验文件及方法做一简单介绍。无菌性及不溶性微粒的污染是无菌原料药区别于无菌原料药的两大主要特征，也是生产工艺中与要控制的最重要项目之一。要达到控制标准需要有相当的工艺条件与环境。关于无菌性的要求世界各国有一个近似的标准，但对不溶性微粒的控制尚无一个世界通用的标准。无菌原料药绝大部分是在以后的制剂加工中不再做灭菌处理的无菌药品，所以其生产环境，条件与GMP 中对该类药品加工工艺和环境的要求是一致的。无菌原料药生产工艺验证的主要目的即保证验证的整个车间达到GMP 要求所设计的条件，也是本章要讨论的内容。无菌原料药生产所需的环境和条件有很多是与其他无菌制剂所需的环境和条件一致的。其公用系统所使用的设备如空调、层流、福尔马林喷雾系统、注射用水、紫外灯等与其他类无菌药物生产中使用的相同，当然其验证方法也是一样。这些已经包括在前面的章节中。本章只列出简要的题目以示其在无菌原料验证中的重要性。有许多方法如γ射线灭菌和无菌过滤等可将非无菌的原料药或中间体转化为无菌的原料药。目前生产工艺上最常用的方法是无菌过滤法，即将非无菌中间体或原料配药成溶液，再通过0.2μm 孔径的过滤器以达到除去细菌的目的。在这一过程中，过滤器的过滤材料是重要的影响因素，对它们的验证显然是不可缺少的。但是这些验证工作多由过滤介质的生产厂家来完成。使用者只需做泡点实验以验证其完整性即可。无菌原料生产工艺中所使用的设备如反应罐、结晶罐、过滤器、离心机、干燥器等，是直接接触药品的。在生产前对它们进行灭菌通常是用蒸汽在线进行灭菌其内部，再用福尔马林喷雾的方法与环境一起将设备的外表灭菌。因此这些设备的外表也可视为环境的一部分。能用洁净蒸汽在线消毒的设备其消毒工艺的验证的原理和方法与蒸汽灭菌方法相似，主要靠喷雾的方法与环境一起消毒，然后以大量的注射用水淋洗，再用70％乙醇或异丙醇淋洗后干燥即可，当然它们的验证可与环境一起来做，只不过要多选几个合适的监测点和效果评价表而已，其物理形状和安装必须保证喷雾灭菌的有效性。无菌原料药的生产工艺各不相同，但所使用的设备却是大同小异，而这些设备的清洗和在线蒸汽灭菌工艺也有较统一的标准。对这些灭菌工艺的验证的原则，验证的方法，考察的条件和评价标准是相通的。只要掌握一种设备的验证方法，自然会触类旁通，自由地运用于不同设备的验证。因此本章仅就原料药生产中最常用的几种设备再线蒸汽灭菌工艺的验证做以详细的介绍。第二节验证项目无菌原料药生产车间的验证项目包括厂房设施的验证，生产设备在线蒸汽灭菌规程的验证和生产工艺验证。一、厂房设施的验证厂房设施的验证可分为两大部分：公用系统和环境。(一)公用系统1．注射用水系统(WPI)的验证。2．洁净蒸汽系统的验证。3．氮气及压缩空气系统的验证。(二)环境1．空调净化系统的验证。2．