第九章 氢化可的松的生产工艺原理.pptVIP

第九章 氢化可的松的生产工艺原理 概述 第一节、合成路线及其选择 第二节、生产工艺原理及过程 1、△5，16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备 2、16α-17α-环氧黄体酮的制备 3、17α-羟基黄体酮的制备 4、△4孕甾烯-17α,21-二醇-3,20-二酮的制备 5、氢化可的松的制备 第三节、“三废”的防治 第一节 概述 氢化可的松(Hydrocortisone)化学名：11?,17?,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20二酮,(11β, 17α,21-trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione)。 化学结构为： Chem3D模拟的能量最小的分子结构： 物性：为白色 (或几乎白色)结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续苦味，遇光渐变质。不溶于水，几乎不溶于乙醚。微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（1：80）熔点为212~222℃。本品用无水乙醇溶解并定量稀释成每毫升中含10毫克的溶液，比旋度为+162~+169?。 药理性质 副作用: 对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。 氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直得到应用。 补充知识： 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和β-谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。 薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转化为Δ4-3-酮的活性结构，合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但尚未得到充分利用。 比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间体—双烯醇酮醋酸酯(1)。从(1)到氢化可的松，除将C-3羟基转化为酮基，C-5,6双键移到C-4,5位，还需引入三个特定的羟基。 C-3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有Δ5，6双键的转位。 C-21上有活泼氢，可卤代后再转化为羟基； 利用Δ16双键存在，开经过环氧化反应转为C-17位羟基，并且由于甾环的立体效应使得C-17位羟基刚好为α-构型。 最关键一步是C-11 β-羟基的引入。 由于C-11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C-11位引入α羟基，而后者引入β羟基。 合成路线，犁头酶菌氧化法： 第三节 生产工艺原理及其过程 以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺:以薯芋皂素为起始原料经双烯醇酮醋酸酯、16α-17α-环氧黄体酮的制备，17α-羟基黄体酮的制备，醋酸化合物S（Δ4孕甾烯-17α,21-二醇-3,20-二酮）等中间体制取氢化可的松。 一、双烯醇酮醋酸 ( Δ5,16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯)的制备 1.工艺原理：开环酯化，氧化，水解消除 （2）氧化开环 氧化开环指Δ20双键被氧化断链打开E环，氧化剂是铬酸。 2.工艺过程 将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐中，然后抽真空以排出空气。当加热至125℃时开启压缩空气，是罐内压力为3.9~4.9×105Pa，温度为195~200 ℃,关掉压力阀，反应50min，反应毕，冷却。 加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5 ℃以下，投入预先配置的氧化剂，反应罐内温度急剧上升，在60~70 ℃保温反应20min，加热到90~95 ℃, 常压蒸馏回收醋酸，再改减压回收醋酸到一定体积，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再用乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得到双烯醇酮醋酸酯。 3.反应条件及影响因素： 氧化反应是放热反应，反应物料需冷却到5 ℃以下；投入氧化剂后，罐内温度可上升到90-100 ℃，如继续升温会出现溢料，注意控制温度。 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和双烯醇酮醋酸酯，可用皂化-萃取法回收套用，收率可提高8%。 二、16α-17α-环氧黄体酮的制备 1.工艺原理 双烯醇酮醋酸酯经环氧化和奥式氧化制得。 (1) 环氧化反应 双烯醇酮醋酸酯分子中，Δ16和C-20的羰基构成一个α，β-不饱和酮的共扼体系。 因此，这里的环氧化反应必须用亲核环氧化试剂。即用碱性双氧水以选择性的环氧化Δ16。而分子中孤立双键 它不受碱性双氧水的作用。 ？ (2) Oppenaue