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第十章 利尿药及口服降血糖药物 第一节 降血糖药 Hypoglycemic drugs 糖尿病 Diabetes Mellitus 胰岛素（Insulin)分泌不足或作用减低导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合症 - “三多一少” 多饮、多食、多尿、消瘦 糖尿病分类 原发性糖尿病 -Ⅰ型糖尿病 -胰岛素依赖型糖尿病 -Insullin dependent diabetes mellitus (IDDM) Ⅱ型糖尿病 非胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM) 约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病 主要的治疗手段——口服降糖药 NIDDM的病因和发病机制 （1）胰岛素分泌不足 （2）胰岛素释放延迟 （3）胰岛素外周组织作用损害 （4）肝糖产生增加 口服降糖药的作用机制 （1）改变营养物质在胃肠道的吸收 （2）增加胰岛素分泌量和速度 （3）抑制肝糖产生 （4）增加胰岛素敏感性 （5）增加非胰岛素介导的糖代谢 口服降糖药的分类 胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类 非磺酰脲结构口服降糖药 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类 双胍类 α-葡萄糖苷酶抑制剂 磺酰脲类发现 1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPTD,2254RP），病人出现低血糖反应 1955年，氨磺丁脲（Carbutamide)首先作为降糖药使用 -因有骨髓抑制及肝毒性而停用 甲苯磺丁脲 Tolbutamide D-860，甲糖宁，雷司的浓，甲磺丁脲 4-甲基-N-[（丁氨基）羰基]苯磺酰胺 （N-[(Butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide) 理化性质 酸性 鉴定 酸性 磺酰脲结构 -可溶于氢氧化钠溶液 可用酸碱滴定法 进行含量测定 鉴定 脲在酸性液中 受热 易分解 -析出对甲苯磺酰胺 沉淀 mp 138℃ 硫酸正丁胺 用氢氧化钠溶液加热 -产生正丁胺的臭味 磺酰脲类的降糖作用机制 刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除 长期使用，能改善外周组织胰岛素敏感性 -增加胰岛素受体数量 -增加胰岛素与其受体的结合 在肝脏——减少肝糖产生 -刺激肝脏糖酵解而降低血糖水平 在骨骼肌——增加糖原合成酶的活性，加快葡萄糖的摄取 仅适用于胰腺功能尚未完全丧失的患者 甲苯磺丁脲作用特点 降糖作用较弱 但安全有效——罕有急性毒性作用 用于治疗轻中度Ⅱ型糖尿病 尤其是老年糖尿病人 注射剂用于诊断胰岛素瘤 吸收 口服后迅速由胃肠道吸收 -30分钟即可在血内检出 -2~3小时达血浆浓度峰值 短效磺酰脲类降糖药 -持效6~12小时 -半衰期约6小时 同类药物-第一代 氯磺丙脲 醋磺己脲 妥拉磺脲 结构与代谢特点 具苯磺酰脲的基本结构 苯环及脲基末端带有不同取代基 -导致药物的作用强度及持续时间存在差别 代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化 结构与代谢特点 氯磺丙脲 对位氯 不易代谢失活 -半衰期较长 醋磺己脲 对位羰基在肝脏被还原成仲醇 -使降糖作用增强2.5倍，作用时间延长 妥拉磺脲 二步氧化成羧酸失活 -代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，作用时 间较长 第二代磺酰脲类口服降糖药 70s 降糖作用更好、副作用更少 因而用量较小 格列齐特 格列波脲 格列本脲 第二代的结构和代谢特点 苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链 脲基末端都带有脂环或含氮脂环 代谢方式：脂环氧化失活 格列本脲代谢特点 代谢产物 -反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲 -代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄 代谢产物仍有生物活性 -肾功能不良者因排出减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用 盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride 1，1-二甲基双胍 盐酸盐 （N，N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) 结构特点 双胍母核 连接不同侧链 发现 在1918年，发现胍可降低动物体内血糖水平 -毒性较大，不能做药用 20年代，胍衍生物Synthalin A和B -因毒性稍弱 曾用于糖尿病治疗 -无优于胰岛素之处 -长期使用 引起肝肾损害 -在30年代初 停用 发现 50s发现苯乙双胍的降糖作用 陆续上市Metformin和丁福明（Buformin) -苯乙双胍因发生乳酸性酸中毒，已较少使用 -广泛使用Metformin 肥胖伴