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apelin―APJ系统和肺动脉高压 　　摘要：肺动脉高压是一种严重的疾病，伴有肺血管重塑和右心功能损坏的改变。尽管现代医学有了很大的发展，但尚未有防治肺动脉高压的有效措施。新发现的小分子活性肽apelin及其G蛋白偶联受体APJ在心肺组织中高度表达，近来认为apelin是肺动脉高压一种新的标记物。apelin-APJ系统有望成为治疗心肺血管疾病的一个重要靶点。 关键词：apelin；APJ；高血压；肺性 肺动脉高压目前是一种伴有肺血管重塑，血管进行性收缩，进而导致右心功能衰竭，是高死亡率的一种严重的疾病。虽然肺动脉的舒张剂、抑制肺动脉活性以及抑制血管细胞增殖的药物不断更新和应用，但肺动脉高压的3年存活率仍低于60%[1]。肺动脉高压的发生，目前认为各种调控血管舒缩、细胞增殖与凋亡的生物活性物质的分泌和/或活性异常是其重要的机制之一。生物活性小分子物质种类繁多，分子量小且结构简单。他们在细胞信号转导和基因表达调控上，或协同、或拮抗、或修饰而相互影响，形成复杂的调节网络，承担着维持机体自稳态的重要使命，apelin及其受体APJ（apelin-APJ系统）就是其中的一对。 1 apelin与APJ概述 1998年Tatemoto分离出apelin，apelin前体蛋白的C端含有77个氨基酸可分解成不同的有生物活性的apelin片段[2]。片段36、17、13以及焦谷氨酸apelin-13（Pyr1-apelin-13）存在体内并具有一定的生理学效应，而且从C端合成的12个氨基酸的片段也具有生理学活性。其中Pyr1-apelin-13是apelin的最终形式，对酶切的抵抗力更强。目前为止，血管紧张素转换酶2（ACE2）是唯一的已知的可以降解apelin的酶，ACE2可以水解apelin-13的C端使之成为单链氨基酸，但由于apelin的半衰期在人体内不到8min[3]，这并不能完全说明ACE2具有抑制apelin活性的作用。 APJ受体是一种七次跨膜的G蛋白偶联受体[3]，并且APJ和AT1受体有着54%的同源序列。但APJ并不能与血管紧张素Ⅱ结合。人类APJ与大鼠APJ受体则有74%的同源性。研究发现，apelin可以通过PI-3K/AKT途径发挥其生物学效应；apelin的正性肌力作用主要依赖于磷脂酶C（PLC），蛋白激酶C（PKC），Na+/H+泵，Na+/Ca2+泵，以及增加的Ca2+内流得以实现的，这些都是由于APJ受体与Gq蛋白偶联有关[4]。 2 apelin-APJ与肺动脉高压的调节 2.1 apelin对肺动脉压作用 研究发现[5]，高浓度的apelin可以短暂的降低肺动脉的血管紧张度达17%；eNOS的阻断剂L-NAME可抑制apelin的血管舒张作用。高浓度的apelin对来自低氧动物的离体动脉的舒张程度可以达60%；apelin可以抑制由内皮素-1引起的肺动脉收缩效应，然而这种效果在低氧肺动脉高压的大鼠中并不存在，提示在病理状态下apelin引起的血管舒张效应可能是降低的[6]。 2.2 apelin对肺血管内皮细胞的作用 研究发现，apelin可以抑制脐静脉平滑肌细胞的凋亡，并且可以促进胸主动脉平滑肌细胞的增殖。但亦有研究研究显示，apelin可以促进肺动脉平滑肌细胞的凋亡[7]。Apelin抑制内皮细胞凋亡的作用提示apelin可能会以正确的方式来调节肺动脉高压时的肺血管平滑肌细胞的增殖。Apelin可能在与肺动脉压相关的疾病如硬皮病、肺动脉纤维化等疾病中发挥重要的调节作用[8]。 研究发现，apelin和血管内皮生长因子（VEGF）之间有着相互作用的关系。apelin能够抵消由VEGF诱导的新生血管渗透性增加的现象发生。血管通透性的增加可能是引起肺动脉高压的一个重要的病理生理原因，研究发现apelin能改善由脂多糖引起的肺血管通透性的增加。大量研究显示抑制内皮一氧化氮合酶（eNOS）会抑制apelin改善肺血管通透性的作用。也有证据表明apelin能够激活eNOS的活化进而改善内皮功能。apelin可以调节eNOS的表达，在体循环和肺循环中诱导eNOS依赖性的血管舒张，拮抗血管紧张素Ⅱ诱导的血管收缩，并且具有正性肌力和心血管保护的作用。 2.3 apelin对右心室的作用 研究发现，apelin可以改善心肌收缩并且不增加心室肥厚，这一独特的优点对于肺动脉高压的右心室肥厚，肺血管重塑等病理表现特别有意义。研究显示，apelin能使野百合碱诱导的肺动脉高压的收缩指数回复到正常，该作用是由于apelin引起肺血管阻力和右心室压的下降还是apelin直接作用于右心室肌细胞尚不能确定。 2.4肺动脉高压时apelin与其他因子相互调节 研究发现低