IL―7RA、IL―2RA基因多态性与多发性硬化.doc

IL―7RA、IL―2RA基因多态性与多发性硬化 　　【摘 要】多发性硬化（mutiple sclerosis，MS）是一种慢性的中枢神经系统脱髓鞘疾病。MS病因复杂，目前主要认为与遗传易感性、环境因素、自身免疫等有关。遗传基因多态性与多发性硬化的关系倍受关注，近年来研究发现白细胞介素7受体α链（IL-7RA）基因的rs6897932与MS易感性有相关，白细胞介素2受体α链（IL-2RA）基因的数个多态位点与MS有关。本文主要对IL-7RA和IL-2RA基因多态性与多发性硬化的关系进行综述。 【关键词】白细胞介素7受体α链；白细胞介素2受体α链；多发性硬化；单核苷酸多态性 【中图分类号】R57 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）03-0135-02 加拿大的CCGPMS研究[1]发现，在单卵双胞胎、双卵双胞胎、非双胞胎同胞MS发病一致率分别为25.3%、5.4%、2.9%，说明MS存在遗传现象，但不符合孟德尔遗传定律，是多基因共同作用的疾病。迄今已发现多个基因与多发性硬化发病有关，最早明确与MS易感性有关的基因是人类白细胞抗原-Ⅱ（Human Leukocyte antigen-Ⅱ，HLA-Ⅱ）基因，近几年通过全基因组关联研究（Genome Wide Association Studies，GWAS）方法发现多个非HLA基因与MS的易感性有关。国际多发性硬化遗传学协会于2007年报道IL7RA和IL2RA的数个单核苷酸多态位点（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）与多发性硬化强相关[2]。Anu Kemppinen等对10项GWAS研究综合分析[3]，发现可能与MS易感性相关的基因有KIF1B、TMEM39A、IL2RA、IL7R、IL12A、CBLB等基因。这些基因多数与辅助性T细胞的分化及其它的细胞免疫旁路有关，而且与其它免疫性疾病亦存在关联。目前明确与MS易感性关联最强的基因是HLA-Ⅱ基因，IL-7R的rs6897932与MS也有相关，IL-2RA的数个SNP与MS有关，但不同研究结论各异。 1 IL-7R和多发性硬化 MS的发病机制中T细胞介导的细胞免疫占主导地位，而细胞因子在细胞免疫中起重要的作用。IL-7R是I型细胞因子受体家族成员，由一条特异性配体结合α链和一条共用的γ链组成。IL-7R是T、B细胞早期增殖和分化的重要细胞因子，在机体的固有免疫和抗原特异性免疫中起重要作用。IL-7 Rα通过胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin ，TSLP）通路促进原始T细胞向Th2细胞转化；通过IL-7通路增加T细胞对髓鞘碱基蛋白和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白的免疫反应[4]。IL-7RA基因位于5P13，含有8个外显子和7个内含子，全长20kbp，rs6897932位点SNP（C/T）位于6号外显子，携带C等位基因者可导致mRNA在剪接的过程中跳过6号外显子，而缺乏6号外显子的IL-7R膜表面不稳定，容易转为可溶性的受体，影响信号传导，从而影响T细胞的免疫反应[5]，因此文献报道携带C等位基因者MS的发病风险增加。 2 IL-7RA基因多态性和多发性硬化 2003年Teutsch SM等在高加索人群中发现IL7Rα基因的11个新的SNP，首次报道T244I（rs6897932）与MS可能有关[6]。2007年国际多发性硬化遗传学协会通过GWAS方法发现IL7RA的rs6897932与MS强相关[2]。 Sombekke MH等发现在荷兰人群中携带CC型纯合子者MS的易感性增加，但未发现基因型和IL-7R的mRNA表达对疾病的临床表型的影响[5]。Catherine ODoherty等对两组人群IL-7RA的SNP进行分析，发现在美国明尼斯达洲MS患者rs6897932位点携带C等位基因比例明显高于正常对照组，而在北爱尔兰人群中则无明显统计学差异[7]。L. Fang等同样认为rs6897932位点携带C等位基因使得MS的遗传易感性增加，OR值2.13，提出在亚裔人群中rs6897932位点多态性与MS易感性的关系可能比HLADRB1*1501多态性更为明显[8]。伊朗专家研究表明rs6897932位点多态性在所有MS患者和对照之间无差异，但亚组分析发现在SPMS与对照组之间有明显差异[9]。Broux B等发现携带IL-7RA的GCAC单倍体型（rs7718919、rrrs6897932）的病人CD4+T细胞表达IL-7RA较未携带者高，同时T细胞在胸腺的迁移亦较未携带者明显[10]。Kreft KL等通过对128个MS病人和73个对照者检测IL-