Ki―67预测乳腺癌治疗疗效探究进展.doc

Ki―67预测乳腺癌治疗疗效探究进展 　　【摘要】 分子生物学标志物Ki-67是存在于组织或血液中的一类物质，其本质是非组蛋白核蛋白，它的成功发现及应用为乳腺癌的早起诊断、早期治疗及预后提供了重要的临床价值。本文通过对分子生物学标志物Ki-67的相关研究进展进行归纳及总结，探讨Ki-67与乳腺癌治疗疗效及预后的关系。 【关键词】 乳腺癌；Ki-67；疗效；预后 doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2014.03.746 文章编号：1004-7484（2014）-03-1779-02 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率逐渐上升，大中城市尤为突出。其中上海和天津的调查资料显示，乳腺癌的发病率增加了35.2%。甚至在部分地区，乳腺癌已严重威胁妇女健康，成为发病率最高的一种恶性肿瘤，而且其发病率还以每年2.4%的速度上升，现在乳腺癌的发病率已经达到40/10万，正趋于年轻化。乳腺癌的演变过程与细胞的异常增殖密切相关。传统上将肿瘤部位、大小、临床分期、组织分级、淋巴结转移情况等作为评估、预测乳腺癌预后的指标[1]。随着细胞生物学和分子生物学的发展，分子生物学标志物在评价乳腺癌的预后中发挥了举足轻重的作用。其中Ki-67就是其中较为常见的分子生物学标志物。它与乳腺癌的发生、发展、复发及转移密切联系，是乳腺癌的重要分子生物学标志物，对临床新辅助化疗、内分泌治疗及生物治疗起了非常重要的指导作用。通过对分子生物学标志物Ki-67的不断研究，并结合临床病理因素，从而对乳腺癌患者的治疗、预后做出更准确、更有效的判断，并对乳腺癌患者的个体化治疗有重要指导作用。本文就分子生物学标志物Ki-67的研究进展做一综述。 1 Ki-67的分子生物学特征 Ki-67是一种非组蛋白核蛋白，是由Gerdes在1991年首先发现的[2-4]。该蛋白位于细胞核内，半衰期较短[2]，约为60-90分钟[5]。人类基因组的Ki-67基因定位于第10号染色体长臂上，从而完成转录、翻译工作[7]。Ki-67由于在静息细胞中缺乏，但是在增殖组织高表达，因此Ki-67与增殖细胞核抗原一样，可以作为一种细胞增殖标记物[6]。而大量的研究也证实了Ki-67在静息细胞中缺乏表达[10-11]。研究证实，Ki-67在细胞周期的不同阶段表达水平不同[3]。细胞周期中除G0、S期和G1早期外，其它各时期Ki-67均有表达，且表达比例逐渐增加，至M期达到顶峰，而在细胞有丝分裂的后期及末期，Ki-67的表达水平急剧下降[1]。目前仅知道Ki-67是一个丝氨酸/苏氨酸磷酸化的蛋白，其功能尚很少研究报道。研究表明，通过将封闭抗体注入Ki-67蛋白内或阻止Ki-67蛋白的去磷酸化，均可阻止细胞的增殖，这表明Ki-67蛋白的表达与细胞增殖和细胞有丝分裂密切相关[7]。 2 Ki-67预测乳腺癌治疗疗效的研究进展 2.1 Ki-67与乳腺癌的诊断 Ki-67的表达反映肿瘤细胞的增殖活性，在肿瘤细胞的增殖期，Ki-67增殖指数明显增高，因此Ki-67对检测肿瘤细胞的增殖有较高的特异性[5-6]。Ki-67与恶性肿瘤的发生、发展也密切相关，可作为乳腺癌早期诊断的一项重要指标[5-6]。研究证实，Ki-67存在于多种恶性肿瘤，比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、鼻咽癌等，而且Ki-67的表达水平远高于正常组织Ki-67[8-9]。此外，也有研究发现，Ki-67在正常乳腺组织中表达水平极低，而在乳腺纤维腺瘤及乳腺癌细胞中均有表达，且在乳腺癌细胞或组织中Ki-67表达水平更高，提示乳腺癌的形成及发展与乳腺上皮细胞的过度增殖有关，这表明Ki-67与肿瘤的恶性程度呈正相关[10-11]，因此Ki-67可作为癌前筛查高危个体的一个重要分子生物学标志物[12]。 2.2 Ki-67与乳腺癌的治疗 2.2.1 Ki-67与化疗 Ki-67可用于预测新辅助化疗的疗效。研究表明，Ki-67高表达常预示乳腺癌对化疗敏感，故可将其作为乳腺癌新辅助化疗的敏感指标，而且高表达的Ki-67也是乳腺癌新辅助化疗的适应症。有研究证实，Ki-67高表达的患者，新辅助化疗的效果明显，而且新辅助治疗后Ki-67阳性率下降更为显著，因此Ki-67有可能成为评估、预测乳腺癌新辅助化疗疗效的一项重要分子生物学指标[8]。 2.2.2 Ki-67与内分泌治疗 最近研究显示，Ki-67也与内分泌治疗的疗效有关。Viale G等研究发现，高表达的Ki-67更有助于帮助确定治疗方案，选择合适的药物，从而让病人从辅助内分治疗中受益。DeCensi A等通过对120位绝经前和绝经后妇女早期ER阳性的乳腺癌患者进行了为期4周的他莫昔芬术前试验，经过7.2年的随访，