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Stathmin蛋白在肿瘤探究中新进展 　　【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1004-7484（2012）14-0064-02 Stathmin 蛋白又称癌蛋白18（ Op18） ， 是由149 个氨基酸构成的胞浆蛋白， 分子量为 20kD 由于其特有的微管解聚活性， 在细胞周期纺缍体的形成中起重要作用， 参与细胞周期调控 此外， Stathmin 蛋白可与细胞内多种蛋白激酶相互作用， 影响细胞的增殖 分化及移动等过程[1] 近来研究[2-4]发现， 在人类多种恶性肿瘤如白血病、宫颈癌、前列腺、肺癌、成骨肉瘤等存在 Stathmin 蛋白高表达， 抑制其表达可使细胞增殖受阻 Stathmin 基因有望成为肿瘤生物治疗的新靶点。 1 Stathmin 基因 Stathmin基因定位于人染色体1p35～36.1上[1]。这个区域是杂合性丢失或删除频率非常高的位点（特别是在肿瘤发生过程中）。该基因全长6.3kb， 由5个外显子和4个内含子组成[5]。翻译起始信号位于第二个外显子末端。 2 Stathmin 蛋白的分子结构和生物学活性 2.1 分子结构 Stathmin蛋白最初是从淋巴瘤中筛选出的特征性基因的表达产物。由牛大脑中提纯， 位于核周体。其家族成员包括Stathmin， SCGl0， SCLIP和RB3。上述四种蛋白在碳末端有高度的同源性，称为 Stathmin 样结构域。各种Stathmin样结构域具有共同的属性， 仅在活性上稍有差异。Stathmin蛋白是由149个氨基酸组成，分子量17 kD， pH5.5～6.2， 有两个不同的亚型 。在脊椎动物细胞中普遍存在，是一种高度保守的胞质磷酸蛋白[5]。Stathmin有 2 个区域：一个是N端的 “调节” 区域， 其16、 25、 38及63位点为4个丝氨酸（Serl6、 Ser25、 Ser38和Ser63）， 蛋白激酶作用于这些位点可以使Stathmin磷酸化； 另一个是C端的 “作用” 区域，存在一个螺旋结构以螺旋域的形式与其它蛋白相互作用，主要可以和微管的异源二聚体螯合形成紧密的T2S三聚体复合物从而调节微管蛋白的功能[5]。Stathmin 蛋白由于其在细胞周期中特有的微管解聚活性，在细胞的增殖与分化及肿瘤发生中有十分重要的作用细胞内外有多种细胞因子、癌基因及抑癌基因表达产物直接或间接与 Stathmin 作用引起细胞生物学改变[5]。已知多种细胞内激酶通过作用于其4个磷酸化位点而介导细胞对应激生长和分化因子的生物学反应 Stath-min 通过作用于在细胞分裂周期中起关键作用的微管蛋白、微管及纺锤体等细胞器来调节微管系统的动力学平衡进而控制细胞周期，改变细胞的增殖、分化等。Stathmin 通过两个方式促进微管解聚，一、通过直接与微管异源二聚体结合形成T2S 三聚体复合物对微管蛋白形成屏蔽作用，从而使微管失稳； 二、通过直接与微管正负极结合， 增加灾难事件频率的实现， 而且在负极的作用比在正极更强大。 2.2 蛋白与蛋白相互作用对Stathmin活性的调节。 2.2.1 Stat 3对stathmin的作用 Stat 3 （ signal transducer and activat or of tran2scri p ti on 3） 是细胞内参与信号转导和转录激活的重要成分。研究发现 ， stat 3异常增高的细胞可拮抗由 Stathmin诱发的微管解聚。而在 stat3基因敲除细胞 ， Stathmin水平的下调可部分逆转微管动力学的缺陷。在体外实验中，转染重组 stat3可逆转细胞内 Stathmin的微管解聚活性。因此 ， stat3可能通过结合 Stathmin与微管相互作用的区域 ， 拮抗其微管解聚活性[6]。 2.2.2 PUMA对stathmin的作用 PUMA （ p53 up2regulated modulat or of apopt o2sis） 是一种可经线粒体途径快速诱导凋亡的蛋白，但其诱导凋亡的分子机理仍不清楚。对 PUMA敏感的结肠癌细胞的研究发现 ， PUMA过表达在诱导细胞发生凋亡的同时，通过蛋白酶的降解作用，下调 Stathmin的水平。说明 PUMA诱导凋亡的机制中包括了对 Stathmin的降解[7]。 2.2.3 Survivin 调控 有文献谈到构建 survivin 启动子驱动的stathmin siRNA 能抑制 stathmin 表达， 导致细胞G2 /M阻滞， 细胞凋亡明显增多[8]。p53 可以通过氨基末端负性调控 Survivin 启动子， 同抑制 Op18启动子一样下调 Survivin 表达[9]。 3Sta thm i n