TRPV1和中药止痛作用探究进展.doc

TRPV1和中药止痛作用探究进展 　　[收稿日期] 2013-10-24 [基金项目] 国家“重大新药创制”科技重大专项（2012ZX09103-201） [通信作者] *张文生，教授，博士生导师，研究方向为神经退行性疾病分子机制及神经药理学，Tel：（010E-mail：zws@ [作者简介] 刘晓丽，硕士研究生，Tel：（010E-mail：lxl518518@163.com [摘要] 瞬时感受器电位香草酸受体l（trannsient receptor potentialvanilloid 1，TRPV1）是一种非选择性阳离子通道，主要表达在感觉神经元上，属于瞬时感受器电位（transient receptor potential，TRP）家族成员之一。该受体可被机械性刺激，化学性刺激或内源性配基等激活，介导疼痛的传递，导致机体功能损伤。中医认为疼痛的发生机制为“不通则痛”，寒性收引和瘀血阻滞均能导致血脉不通而疼痛，清热解毒中药多数具有抗炎效果，温里药和活血化瘀药具有通畅血脉的作用。因此，无论从抗炎角度或通脉角度，清热解毒药、温里药和活血化瘀药均具有止痛作用。该文以TRPV1为靶点，对上述3类中药的止痛作用研究进行了综述。 [关键词] TRPV1； 中药； 止痛 人体的一些初级感觉神经元的末梢存在伤害性感受器，可将热、化学和机械性刺激传递至中枢神经系统，引起痛觉，最终使机体产生保护性反射。1997年Caterina等[1]克隆出一种能被辣椒素（capsaicin）激活的受体，称为辣椒素受体。辣椒素为香草精（vanilloid）的衍生物，故也称为香草酸受体（vanilloid receptor subtype1，VRl），现称瞬时感受器电位香草酸受体l（trannsient receptor potentialvanilloid 1，TRPV1）。它是TRPV亚家族第一个被克隆的由432个氨基酸组成的通道蛋白，也是目前研究最多的TRP家族成员之一。 1 TRPV1与疼痛 TRPV1是一种配体门控的非选择性的阳离子通道蛋白，具有6个疏水跨膜结构，N端和C端均在胞内，N端具有3个锚蛋白结合位点，C端具有TRP结构域，由第5和第6跨膜结构域共同构成非选择性的阳离子孔道，该孔道参与并调控辣椒素激活TRPV1受体引起的阳离子内流过程。当机体受到外界刺激时，通道开放，细胞外的阳离子（主要包括钠离子和钙离子）内流，其中胞质内的钙离子浓度的增高，使得钙离子作为第二信使，促使P物质（substance P，SP）和降钙素相关基因肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）释放，引发一系列重要的生物学反应。 作为感知外界伤害性刺激的重要受体，TRPV1在初级感觉神经元的小细胞上高度表达，通过薄髓鞘的Aβ纤维和无髓鞘的C纤维传递伤害性刺激[2-3]。TRPV1可以被机械性、化学性（如pH43 ℃）等刺激。多种刺激性化合物都可以激活TRPV1，在炎性痛中，TRPV1还可以被前炎症因子或介质如前列腺素、缓激肽等直接激活或间接增敏[4]。因此，TRPV1是感受外界伤害性刺激，传递疼痛信号的重要离子通道蛋白。抑制TRPV1或者使该通道脱敏可以达到缓解和阻断疼痛信号感受和传导的效果。目前，以TRPV1为靶点的药物研究和开发取得了一定的进展，对可以激活TRPV1的中药成分的研究也越来越多，这不仅为治疗疼痛提供了广阔的前景，也为中医药治疗疼痛的理论研究提供了新的思路。 2 TRPV1与热性中药研究 热性中药多具有促进血液循环、散寒止痛的作用。机体通过温度感受器感知内外环境温度的变化，有研究表明，损伤性和非损伤性温度刺激的分子基础几乎都是温度激活TRP通道[5-8]，TRPV1是损伤性热刺激感受器，激活后可产生热感，烧灼性疼痛，辛辣感及瘙痒[9]。中医认为“不通则痛”、“通则不痛”，寒性收引凝滞所导致的“不通”是产生疼痛的主要病理基础。 2.1 辣椒素 温里药多辛热燥烈，具有镇静、镇痛等作用。辣椒素可以激活膜离子通道TRPV1，通道开放钙离子（也包括钠离子）进入细胞，胞内钙离子浓度升高而引起痛觉，在此过程中呈剂量依赖性的释放SP和CGRP等神经肽类物质和兴奋性氨基酸，同时还可能伴有环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）和一氧化氮（nitric oxide，NO）的参与。长期的应用导致TRPV1失敏，达到治疗疼痛的目的。其机制可能是源于钙和钙调蛋白依赖的去磷酸化及电压依赖的钙离子通道的长时程阻断[10]。 2.2 桂枝 桂枝为樟科植物肉桂的干燥嫩枝，具有发汗解肌，温通经