对注射剂配液设备清洁验证探析.doc

对注射剂配液设备清洁验证探析 　　【摘 要】设备清洁验证是采用化学分析和微生物检测方法来检查设备按其清洁规程清洁灭菌后，设备上残留的污染物量是否符合规定的限度标准，以证明本设备清洁规程的可行性和可靠性，从而消除了设备清洗不彻底造成的残留物、微生物对下批产品的污染与交叉污染，有效地保证药品质量。本文对中药注射剂配液罐清洁验证进行综述。 【关键词】中药注射剂；生产；清洁 中药注射剂是指将中药材进行提取、纯化后制成的可以注入人体内的溶液、乳状液，或是溶液粉末等。中药注射剂的生产工艺主要包括：提取、浓缩、醇洗或水洗、配液、脱炭、脱色、超滤、灌封等步骤。不同的工艺步骤使用不同的生产设备，一般包括切药机、润药机、洗药机、提取罐、浓缩器、配制罐、管道、灌装机等设备。中药制剂成分复杂、不明确，有关成分含量测定方法繁杂，使得中药制剂生产设备的清洁验证具有一定的难度。《药品生产质量管理规范》（2010年修订）还规定设备生产结束至清洁前所允许的最长时间间隔。本文对中药注射剂生产设备清洁验证进行综述。 1 验证内容 1.1 清洁方法的制定 生产设备的清洁方式一般分为手工清洁、自动在线清洁和半自动清洁。手工清洁方式是操作人员用清洁工具进行清洗，适合备死角较多难以清洁，或产品易黏结不易清洁，或需要拆下清洗。自动清洁方式是由自动化的专业清洗设备进行清洗， 适合设备体积庞大且表面光滑无死角，生产使用的物料及中间品易于清洗的设备。配液罐都有在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP）设备。 1.2 清洁方法 中药注射剂常用清洁剂有纯化水、注射用水、75%乙醇、氢氧化钠溶液、盐酸溶液等。 清洁剂选择标准 （1）清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除。 （2）清洁剂中成分的生物活性或毒性应能明确。 （3）人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）的“残留溶剂指南”将溶剂分为3个级别，对其使用和残留限度有明确的要求。 （4）随着环境保护标准的提高，还应要求清洁剂对环境尽量无害或可被无害化处理。 （5）满足以上要求前提下应尽量廉价。 依据以上标准，根据实际情况及碱液对细菌内毒素的抑制作用，选用制药用水溶液并结合2%NaOH溶液，共同作为清洁剂对系统进行清洁。 1.3 清洁规程的内容 清洁规程是将清洁工作程序化、标准化的指导性文件，确保清洁效果的重现性和可靠性。清洁规程一般包括：清洁的范围和对象、责任人员、洁具、清洁剂、清洗时间、清洁剂用量、清洁过程、洁具的干燥及存放等 生产结束清洁要规定一个待清洁时间，对各部分的清洁实行分步实施，配制结束先对浓配罐及所连管路进行清洁，待灌装结束再对稀配罐、缓冲罐及可拆卸的灌注泵、灌装针头等部件进行生线清洁、灭菌和离线清洁脉动灭菌。 生产结束后按相关规程折下设备的连接管道包括过滤器、泵、针头及硅胶管进行冲洗。 2 清洁参照物的选择 由于中药成分的复杂性， 清洁验证中不可能对所有残留的污染物进行检测， 所以会选择选择最不利清洁情形，即最差条件，首先从考虑活性成分的无显著影响值入手，计算最大允许残留物浓度限度。要是多品种共线生产时，在同一清洗程序下，要从产品功效成分的清洁难易程度、溶解性、活性/毒性，含量限度等方面考虑，确定要验证的品种。 3 残留限度标准的确定 中药注射剂所产生的主要残留有药物活性成分、清洁剂、微生物、重金属和农药残留等。 3.1 药物活性成分中目标污染物的残留限度标准 目前，在分析方法客观能达到的范围内，企业界普遍接受的药品活性成分的残留限度标准一般基于以下原则确定：（1）以目测为依据的限度，如清洁后干燥设备表面目测无残留物；（2）浓度限度，如残留物限度低于10 ppm；（3）生物活性的限度，如活性成分残留低于最低治疗剂量的1/1000 等。一般以目测为依据的限度适用于要求不十分严格，一般只作为初检中的一项。中药注射剂成分较为复杂，生产工艺设计中应尽量避免不同品种产品共线生产的情况；若不能避免，建议尽量采用最为严格的标准以降低产品风险。 3.2 微生物的残留限度 中药注射剂属无菌制剂，应采取无菌制剂的微生物残留标准。 3.3 清洁剂的残留限度 中药注射剂的清洁剂一般采用水或成分简单的酸、碱水溶液，可依据清洁剂的种类选择专属或非专属的检测方法。 4 确定设备最难清洗部位 （1）凡是死角、清洁剂不易接触的部位如带密封垫圈的管道连接处； （2）压力、流速迅速变化的部位如有支管或岔管处、管径由小变大处； （3）容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等都应视为最难清洁的部位，易作为取样点； （4）取样应最大限度的避免污染系统 。