GRK5在高血压发病中的调控作用.pdf

· 272 · 固 ： 笪痘盘查 生! 箜 !鲞笙 期 IntJCardiovascDis，September2010，Vo1．37，No．5 GRK5在高血压发病中的调控作用 陈新建 杨 剑综述 周 林 曾春雨审校 【摘要】 原发性高血压 (EH)及其并发症正成为影响人 类健康 的主要病因之一。血 压 的调控受到体 内众多因子 的调控 。G蛋 白偶联受体激酶 (Gprotein—coupledreceptor kinases，GRKs)属丝氨酸 ／苏氨酸蛋 白激酶家族 ，GRK5属 GRK4家族 中的一 员，在血管 平滑肌 、心脏表达丰富，它通过对 G蛋 白偶联受体及一些细胞因子的调控来实现对血压 的调节。在去甲肾上腺素或血管紧张素 Ⅱ诱导的高血压模型 中，GRK5在血管平滑肌细 胞中的表达明显增加 ，高表达的GRK5可能增加了血管平滑肌细胞对去 甲肾上腺素或血 管紧张素 Ⅱ的敏 感性 ，从 而在 高血压发病 中发挥重要 的作用。同时，GRK5的高表 达很 可能对心肌损伤、心肌肥大及心力衰竭也有一定作用。 【关键词】 原发性 高血压； G蛋 白偶联受体激酶； 肾上腺素； 血管紧张素 DOI：10．3969／．issn．1673—6583．2010．05．005 1 G蛋 白偶联受体激酶 5的基因定位、结构及 起 GRK5磷酸化 ，能明显降低其对底物的磷酸化能 调控 力 ]。此外，GRK5还能磷酸化 G蛋 白偶联受体使 G蛋白偶联受体激酶 (GRK5)定位于 10号染 其脱偶联 ，而其本身又能被 G蛋 白偶联受体所调 色体，编码 590个氨基酸残基 ，其相对分子质量为 控。长期刺激 8一AD受体能增强外周淋巴细胞和心 677000。中心催化区域包含 238个氨基酸 ，N末端 肌细胞 GRK5的表达 ]；在巨噬细胞中Toll样受体 为 193个氨基酸，C末端为 158个氨基酸，其主要磷 显著下调 GRK5的表达，该作用发生在转录和转录 酸化位点位于 Ser484和 Thr485。GRK5与 GRKs家 后两个水平 。 族中的其他成员在结构上较为相似 ，与紫质激酶和 2 GRK5对血压 的调控 肾上腺素 (AD)受 体激 酶 同源性 分别为34．8 、 2．1 GRK5对 G蛋 白偶联受体的调节 47．2 ，与 8AD受体激酶 2同源性可达到 71 。 在原发性高血压发生发展过程 中，GRK 可 以 Pronin等l2报道 GRK5存在两个重要结构区域：C 通过对 G蛋 白偶联受体 (如：J3一AD受体 、血管紧张 末端 552—562氨基酸残基形成磷脂结合 区，该 区域 素受体等)的调节来调控血压 。Keys等 发现 ， 与钙调蛋 白结合对 GRK5细胞 内定位起着重要调 GRK5过表达转基因小 鼠血压升高 ，雄性小 鼠血 压 控作用；563—590氨基酸残基形成一个抑制区域 ，其 明显高于雌性小鼠，产生这种差别 的原因可能 由于 缺失能明显增加 GRK5对受体底物的亲和度 。 GRK5对膜受体磷酸化 的差异性作用所致 。在雄性 在体 内外 ，GRK5能被 钙 钙 调 蛋 白 (Ca” 小鼠模型中 GRK5过表达引起 的高血压主要是 由 CaM)、蛋 白激酶 C(PKC)等调控 。GRKs与钙调蛋 于增强了8一AD受体介导的血管收缩作用、减弱了 白具有 2个结合位点 ，其中定位于N端的结合位点 8。AD受体介导的血管舒张功能所致 ；而在雌性小 相对保守 ，定位于 C端的结合位点则随 GRK的亚 鼠模型中GRK5过表达 引起 的高血压则 由于增强 型不同而发生位置变换。Ca ／CaM与GRK5结合 了血管紧张 Ⅱ1型受体 (AT)对血管紧张素 (Ang 后能抑制其活性并降低其与底物的亲和力；PKC引 1I)的敏感性所致 ]。但也有不同的报道，如：美洲 黑人中